inovmedИнновационная медицина КубаниInnovative Medicine of Kuban2541-9897Scientific Research Institute – Ochapovsky Regional Clinical Hospital No. 110.35401/2541-9897-2025-10-1-56-62inovmed-1066Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПоказатели клеточного иммунитета у больных мелкоклеточным раком легкого при наличии и отсутствии циркулирующих опухолевых клетокCellular Immunity in Patients With Small Cell Lung Cancer in Presence and Absence of Circulating Tumor Cellshttps://orcid.org/0000-0003-0645-0937ХомидовМ. А.KhomidovMekhrullokhodzha A.

Хомидов Мехруллоходжа Абдусудурович, аспирант

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Mekhrullokhodzha A. Khomidov, Postgraduate Student

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

mehrullo-h-94@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1410-122XЗлатникЕ. Ю.ZlatnikElena Y.

Златник Елена Юрьевна, д. м. н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Elena Y. Zlatnik, Dr. Sci. (Med.), Professor, Principal Researcher, Laboratory of Tumor Immunophenotyping

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0002-6496-9641НовиковаИ. А.NovikovaInna A.

Новикова Инна Арнольдовна, д. м. н., заместитель генерального директора по науке

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Inna A. Novikova, Dr. Sci. (Med.), Deputy General Director for Science

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0003-0640-2994ХарагезовД. А.HaragezovDmitriy A.

Харагезов Дмитрий Акимович, к. м. н., онколог, заведующий отделением торакальной хирургии

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Dmitriy A. Haragezov, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Head of the Thoracic Surgery Division

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0003-2572-1624ЛейманИ. А.LejmanIgor A.

Лейман Игорь Александрович, к. м. н., врач-онколог отделения торакальной хирургии

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Igor A. Lejman, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Thoracic Surgery Division

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0001-5287-5800АйрапетоваТ. Г.AyrapetovaTamara G.

Айрапетова Тамара Георгиевна, к. м. н., врач-хирург отделения торакальной онкологии

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Tamara G. Ayrapetova, Cand. Sci. (Med.), Surgeon, Thoracic Oncology Division

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0003-4513-7548СтатешныйО. Н.StateshnyyOleg N.

Статешный Олег Николаевич, онколог отделения торакальной хирургии,

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Oleg N. Stateshnyy, Oncologist, Thoracic Surgery Division

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0002-2589-7606МилакинА. Г.MilakinAnton G.

Милакин Антон Григорьевич, онколог отделения торакальной хирургии

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Anton G. Milakin, Oncologist, Thoracic Surgery Division

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0002-0328-9714МирзоянЭ. А.MirzoyanEllada A.

Мирзоян Эллада Арменовна, к. м. н., лаборант-исследователь торакального отделения, онколог отделения торакальной онкологии

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Ellada A. Mirzoyan, Cand. Sci. (Med.), Laboratory Research Technician, Thoracic Oncology Division

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0002-5351-3251ИозефиК. Д.YozefKristian D.

Иозефи Кристиан Дмитриевич, аспирант

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Kristian D. Yozefi, Postgraduate Student

ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0000-0001-6449-7026АнтонянА. А.AntonyanArthur A.

Антонян Артур Андрясович, аспирант

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Arthur A. Antonyan, Postgraduate Student

 ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

https://orcid.org/0009-0007-4982-5491АлексеевЭ. К.AlekseevEduard K.

Алексеев Эдуард Константинович, ординатор

344037, Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Eduard K. Alekseev, Resident

 ulitsa 14 Liniya 63, Rostov-on-Don, 344037

Национальный медицинский исследовательский центр онкологииРоссияNational Medical Research Center for OncologyRussian Federation2025300320251015662Copyright © Хомидов М.А., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Харагезов Д.А., Лейман И.А., Айрапетова Т.Г., Статешный О.Н., Милакин А.Г., Мирзоян Э.А., Иозефи К.Д., Антонян А.А., Алексеев Э.К., 20252025Хомидов М.А., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Харагезов Д.А., Лейман И.А., Айрапетова Т.Г., Статешный О.Н., Милакин А.Г., Мирзоян Э.А., Иозефи К.Д., Антонян А.А., Алексеев Э.К.Khomidov M.A., Zlatnik E.Y., Novikova I.A., Haragezov D.A., Lejman I.A., Ayrapetova T.G., Stateshnyy O.N., Milakin A.G., Mirzoyan E.A., Yozef K.D., Antonyan A.A., Alekseev E.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.innovmedkub.ru/jour/article/view/1066Актуальность

Актуальность: Важным этапом гематогенного метастазирования злокачественных опухолей является циркуляция опухолевых клеток. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) считается наиболее агрессивной формой рака легкого, при котором определяется наибольшее количество циркулирующих опухолевых клеток. Цель: Оценка наличия и количества циркулирующих опухолевых клеток как фактора иммуносупрессии при мелкоклеточном раке легкого.

Материалы иметоды

Материалы иметоды: У 30 больных МРЛ III–IV стадии до начала лечения проводили детекцию циркулирующих опухолевых клеток с использованием системы CellSearch (Veridex LLC, Бельгия); группу делили на подгруппы с наличием и без наличия циркулирующих опухолевых клеток. Оценку Т-лимфоцитарного и NK-клеточного звеньев иммунной системы осуществляли методом проточной цитометрии. Результаты показали, что наличие циркулирующих опухолевых клеток у больных мелкоклеточным раком легкого сопровождалось низким уровнем NK-лимфоцитов, экспрессирующих CD335+, Granzyme B и Perforin, и более низкими уровнями Т-хелперов с маркерами ранней активации (СD38 и СD69). Более низкие уровни активированных цитотоксических лимфоцитов СD8+СD69+ отмечены при наиболее высоком уровне циркулирующих опухолевых клеток (выше 50). Таким образом, снижение количественных и функциональных показателей Т-и NK-клеток при наличии циркулирующих опухолевых клеток можно расценивать как один из факторов иммуносупрессии у больных мелкоклеточным раком легкого.

Результаты

Результаты: Присутствие циркулирующих опухолевых клеток, вне зависимости от их количества в крови больных МРЛ, характеризуется угнетением врожденного звена иммунной системы в виде снижения функциональной активности NK-клеток, и, даже при сохранении общего количества естественных киллеров, приводит к уменьшению их противоопухолевого потенциала, что нередко наблюдается при распространенном опухолевом процессе. Сходная картина отмечена и при анализе состояния адаптивного иммунитета, а именно, Т-клеточного звена.

Заключение

Заключение: Наличие циркулирующих опухолевых клеток у больных МРЛ можно расценивать как один из факторов иммуносупрессии у этих больных.

Background

Background: Circulating tumor cells (CTCs) play an important role in hematogenous metastasis of malignant tumors. Small cell lung cancer (SCLC) is the most aggressive form of lung cancer with the highest number of detected CTCs.

Objective

Objective: To evaluate the presence and number of CTCs as an immunosuppression factor in SCLC.

Materials and methods

Materials and methods: In 30 patients with stage III-IV SCLC, CTCs were detected using the CellSearch system (Veridex LLC, Belgium) before treatment. The participants were divided into groups based on presence of CTCs. Flow cytometry was used to assess T- and natural killer (NK)-cellular components of the immune system and revealed that the CTC presence in patients with SCLCwas accompanied by low levels of NK cells expressing CD335+, granzyme B, and perforin and lower levels of helper T cells with markers of early activation (CD38 and CD69). Lower levels of CD8+CD69+ activated cytotoxic T cells were observed with the highest level of CTCs (>50). Thus, a decrease in the quantitative and functional parameters of T and NK cells in presence of CTCs can be regarded as one of the immunosuppression factors in patients with SCLC.

Results

Results: The presence of CTCs, regardless of their number in the blood of patients with SCLC, is characterized by suppression of the innate immune system: decreased functional activity of NK cells, which, even with the preservedtotal number of NK cells, leads to a decrease in their antitumor potential and is often observed in case of widespread metastases. A similar pattern was noted in the analysis of the adaptive immune system, namely, the T cells.

Conclusions

Conclusions: As with other malignant tumors, the presence of CTCs in patients with SCLC can be regarded as one of the immunosuppression factors.

мелкоклеточный рак легкогоциркулирующие опухолевые клеткиклеточный иммунитетТ-лимфоцитынатуральные киллерыsmall cell lung cancercirculating tumor cellscellular immunityT cellsnatural killer cellsРабота выполнена в рамках государственного задания по разработке прогностических и предиктивных алгоритмов на основе выявления новых иммунологических и молекулярногенетических характеристик злокачественных опухолей и их микроокружения (2021–2023 гг.).The study was conducted as part of the state task on development of prognostic and predictive algorithms based on identification of novel immunological and molecular genetic characteristics of malignant tumors and their microenvironment (2021-2023).ReferencesКит О.И., Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н., Мирзоян Э.А., Лейман И.А., Тихонова С.Н. Последовательные бронхопластические лобэктомии в структуре комплексного лечения синхронного двухстороннего первично-множественного немелкоклеточного рака легкого: редкое клиническое наблюдение. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(4):67–73. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-7.Kit OI, Kharagezov DA, Lazutin YuN, Mirzoyan EA, Leyman IA, Tikhonova SN. Sequential bronchoplastic lobectomies in complex treatment for synchronous bilateral multiple primary non-small cell lung cancer: a rare clinical case. South Russian Journal of Cancer. 2022;3(4):67–73. (In Russ.). https:// doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-7.Keogh A, Finn S, Radonic T. Emerging biomarkers and the changing landscape of small cell lung cancer. Cancers (Basel). 2022;14(15):3772. PMID: 35954436. PMCID: PMC9367597. https://doi.org/10.3390/cancers14153772Keogh A, Finn S, Radonic T. Emerging biomarkers and the changing landscape of small cell lung cancer. Cancers (Basel). 2022;14(15):3772. PMID: 35954436. PMCID: PMC9367597. https://doi.org/10.3390/cancers14153772Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3. PMID: 33446664. PMCID: PMC8177722. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00235-0Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3. PMID: 33446664. PMCID: PMC8177722. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00235-0Lattuca-Truc M, Timsit JF, Levra MG, et al; Multidisciplinary Thoracic Oncology Group Grenoble University Hospital France. Trends in response rate and survival in small-cell lung cancer patients between 1997 and 2017. Lung Cancer. 2019;131:122–127. PMID: 31027688. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.03.028Lattuca-Truc M, Timsit JF, Levra MG, et al; Multidisciplinary Thoracic Oncology Group Grenoble University Hospital France. Trends in response rate and survival in small-cell lung cancer patients between 1997 and 2017. Lung Cancer. 2019;131:122–127. PMID: 31027688. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.03.028Vasseur A, Kiavue N, Bidard FC, Pierga JY, Cabel L. Clinical utility of circulating tumor cells: an update. Mol Oncol. 2021;15(6):1647–1666. PMID: 33289351. PMCID: PMC8169442. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12869Vasseur A, Kiavue N, Bidard FC, Pierga JY, Cabel L. Clinical utility of circulating tumor cells: an update. Mol Oncol. 2021;15(6):1647–1666. PMID: 33289351. PMCID: PMC8169442. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12869Hou JM, Greystoke A, Lancashire L, et al. Evaluation of circulating tumor cells and serological cell death biomarkers in small cell lung cancer patients undergoing chemotherapy. Am J Pathol. 2009;175(2):808–816. PMID: 19628770. PMCID: PMC2716975. https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.090078Hou JM, Greystoke A, Lancashire L, et al. Evaluation of circulating tumor cells and serological cell death biomarkers in small cell lung cancer patients undergoing chemotherapy. Am J Pathol. 2009;175(2):808–816. PMID: 19628770. PMCID: PMC2716975. https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.090078Anderson NM, Simon MC. The tumor microenvironment. Curr Biol. 2020;30(16):R921–R925. PMID: 32810447. PMCID: PMC8194051. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.06.081Anderson NM, Simon MC. The tumor microenvironment. Curr Biol. 2020;30(16):R921–R925. PMID: 32810447. PMCID: PMC8194051. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.06.081López-Soto A, Gonzalez S, Smyth MJ, Galluzzi L. Control of metastasis by NK cells. Cancer Cell. 2017;32(2):135–154. PMID: 28810142. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.06.009López-Soto A, Gonzalez S, Smyth MJ, Galluzzi L. Control of metastasis by NK cells. Cancer Cell. 2017;32(2):135–154. PMID: 28810142. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.06.009Burz C, Pop VV, Buiga R, et al. Circulating tumor cells in clinical research and monitoring patients with colorectal cancer. Oncotarget. 2018;9(36):24561–24571. PMID: 29849961. PMCID: PMC5966258. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25337Burz C, Pop VV, Buiga R, et al. Circulating tumor cells in clinical research and monitoring patients with colorectal cancer. Oncotarget. 2018;9(36):24561–24571. PMID: 29849961. PMCID: PMC5966258. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25337Златник Е.Ю., Новикова И.А., Бондаренко Е.С., Ульянова Е.П., Ситковская А.О. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом. Медицинская иммунология. 2022;24(1):121– 134. https://doi.org/10.15789/1563-0625-col-2352.Zlatnik EYu, Novikova IA, Bondarenko ES, Uljanova EP, Sitkovskaya AO. Characteristics of local and system immunity, and features of cancer stem cells in patients with different stage, dynamics and prognosis of colorectal carcinoma. Medical Immunology (Russia). 2022;24(1):121–134. (In Russ.). https://doi.org/10.15789/1563-0625-col-2352Steinert G, Schölch S, Niemietz T, et al. Immune escape and survival mechanisms in circulating tumor cells of colorectal cancer. Cancer Res. 2014;74(6):1694–1704. PMID: 24599131. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1885Steinert G, Schölch S, Niemietz T, et al. Immune escape and survival mechanisms in circulating tumor cells of colorectal cancer. Cancer Res. 2014;74(6):1694–1704. PMID: 24599131. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1885Wang X, Sun Q, Liu Q, Wang C, Yao R, Wang Y. CTC immune escape mediated by PDL1. Med Hypotheses. 2016;93:138– 139. PMID: 27372873. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2016.05.022Wang X, Sun Q, Liu Q, Wang C, Yao R, Wang Y. CTC immune escape mediated by PDL1. Med Hypotheses. 2016;93:138– 139. PMID: 27372873. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2016.05.022Huang BY, Zhan YP, Zong WJ, et al. The PD-1/B7-H1 pathway modulates the natural killer cells versus mouse glioma stem cells. PLoS One. 2015;10(8):e0134715. PMID: 26266810. PMCID: PMC4534134. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134715Huang BY, ZhanYP, ZongWJ, et al. The PD-1/B7-H1 pathway modulates the natural killer cells versus mouse glioma stem cells. PLoS One. 2015;10(8):e0134715. PMID: 26266810. PMCID: PMC4534134. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134715Brodbeck T, Nehmann N, Bethge A, Wedemann G, Schumacher U. Perforin-dependent direct cytotoxicity in natural killer cells induces considerable knockdown of spontaneous lung metastases and computer modelling-proven tumor cell dormancy in a HT29 human colon cancer xenograft mouse model. Mol Cancer. 2014;13:244. PMID: 25373310. PMCID: PMC4239380. https://doi.org/10.1186/1476-4598-13-244Brodbeck T, Nehmann N, Bethge A, Wedemann G, Schumacher U. Perforin-dependent direct cytotoxicity in natural killer cells induces considerable knockdown of spontaneous lung metastases and computer modelling-proven tumor cell dormancy in a HT29 human colon cancer xenograft mouse model. Mol Cancer. 2014;13:244. PMID: 25373310. PMCID: PMC4239380. https://doi.org/10.1186/1476-4598-13-244Gkountela S, Castro-Giner F, Szczerba BM, et al. Circulating tumor cell clustering shapes DNA methylation to enable metastasis seeding. Cell. 2019;176(1–2):98–112.e14. PMID: 30633912. PMCID: PMC6363966. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.046Gkountela S, Castro-Giner F, Szczerba BM, et al. Circulating tumor cell clustering shapes DNA methylation to enable metastasis seeding. Cell. 2019;176(1–2):98–112.e14. PMID: 30633912. PMCID: PMC6363966. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.046Zhong X, Zhang H, Zhu Y, et al. Circulating tumor cells in cancer patients: developments and clinical applications for immunotherapy. Mol Cancer. 2020;19(1):15. PMID: 31980023. PMCID: PMC6982393. https://doi.org/10.1186/s12943-020-1141-9Zhong X, Zhang H, Zhu Y, et al. Circulating tumor cells in cancer patients: developments and clinical applications for immunotherapy. Mol Cancer. 2020;19(1):15. PMID: 31980023. PMCID: PMC6982393. https://doi.org/10.1186/s12943-020-1141-9Leblanc R, Peyruchaud O. Metastasis: new functional implications of platelets and megakaryocytes. Blood. 2016;128(1):24–31. PMID: 27154188. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-636399Leblanc R, Peyruchaud O. Metastasis: new functional implications of platelets and megakaryocytes. Blood. 2016;128(1):24–31. PMID: 27154188. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-636399Stabile H, Fionda C, Gismondi A, Santoni A. Role of distinct natural killer cell subsets in anticancer response. Front Immunol. 2017;8:293. PMID: 28360915. PMCID: PMC5352654. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00293Stabile H, Fionda C, Gismondi A, Santoni A. Role of distinct natural killer cell subsets in anticancer response. Front Immunol. 2017;8:293. PMID: 28360915. PMCID: PMC5352654. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00293Stabile H, Fionda C, Santoni A, Gismondi A. Impact of bone marrow-derived signals on NK cell development and functional maturation. Cytokine Growth Factor Rev. 2018;42:13–19. PMID: 29622473. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2018.03.008Stabile H, Fionda C, Santoni A, Gismondi A. Impact of bone marrow-derived signals on NK cell development and functional maturation. Cytokine Growth Factor Rev. 2018;42:13–19. PMID: 29622473. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2018.03.008Златник Е.Ю., Бахтин А.В., Новикова И.А. и др. Показатели клеточного иммунитета и количества циркулирующих опухолевых клеток у больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого при различной распространенности и гистогенезе опухолей. Современные проблемы науки и образования. 2017;(2):124.Zlatnik EY, Bakhtin AV, Novikova IA, et al. Cellular immunity and circulating tumor cells` levels in patients with lung cancer of different stage and histogenesis. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2017;(2):124. (In Russ.).Liu Q, Zhao C, Jiang P, Liu D. Circulating tumor cells counts are associated with CD8+T cell levels in programmed death-ligand 1-negative non-small cell lung cancer patients after radiotherapy: a retrospective study. Medicine (Baltimore). 2021;100(29):e26674. PMID: 34398034. PMCID: PMC8294890. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026674Liu Q, Zhao C, Jiang P, Liu D. Circulating tumor cells counts are associated with CD8+T cell levels in programmed death-ligand 1-negative non-small cell lung cancer patients after radiotherapy: a retrospective study. Medicine (Baltimore). 2021;100(29):e26674. PMID: 34398034. PMCID: PMC8294890. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026674Chalfin HJ, Pramparo T, Mortazavi A, et al. Circulating tumor cell subtypes and T-cell populations as prognostic biomarkers to combination immunotherapy in patients with metastatic genitourinary cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1391–1398. PMID: 33262136. PMCID: PMC7925349. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2891Chalfin HJ, Pramparo T, Mortazavi A, et al. Circulating tumor cell subtypes and T-cell populations as prognostic biomarkers to combination immunotherapy in patients with metastatic genitourinary cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1391–1398. PMID: 33262136. PMCID: PMC7925349. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2891Dotse E, Lim KH, Wang M, Wijanarko KJ, Chow KT. An immunological perspective of circulating tumor cells as diagnostic biomarkers and therapeutic targets. Life (Basel). 2022;12(2):323. PMID: 35207611. PMCID: PMC8878951. https://doi.org/10.3390/life12020323.Dotse E, Lim KH, Wang M, Wijanarko KJ, Chow KT. An immunological perspective of circulating tumor cells as diagnostic biomarkers and therapeutic targets. Life (Basel). 2022;12(2):323. PMID: 35207611. PMCID: PMC8878951. https://doi.org/10.3390/life12020323.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.