inovmedИнновационная медицина КубаниInnovative Medicine of Kuban2541-9897Scientific Research Institute – Ochapovsky Regional Clinical Hospital No. 1inovmed-151Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСВЯЗЬ ПРОПРОТЕИН КОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН 9 ТИПА (PCSK9) С УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СТАТУСОМ КУРЕНИЯASSOCIATION OF PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 WITH HYPERTENSION AND SMOKINGhttps://orcid.org/0000-0002-0043-1113БенимецкаяК. С.BenimetskayaK. S.

Младший научный сотрудник, лаборатория клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний, НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН, ассистент кафедры внутренних болезней, НГУ

НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН, 630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

Junior research assistant, laboratory for clinical biochemical and hormonal researches of therapeutic diseases, IIPM – Branch of IC&G SB RAS, teaching assistant of general medicine faculty, Novosibirsk National Research University 

175/1, B. Bogatkova str., Novosibirsk, 630089

benimetskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6213-0447ЯчменеваМ. П.YachmenevaM. P.

Ординатор, лаборатория клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

Medical resident, IIPM – Branch of IC&G SB RAS, laboratory for clinical biochemical and hormonal researches of therapeutic diseases

masha9117@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5251-5362АстраковС. В.AstrakovS. V.

Доктор медицинских наук, профессор, Институт медицины и психологии

Dr. of Sci. (Med.), professor, Institute of Medicine and Psychology

astr_sv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9270-9188ЩербаковаЛ. В.ShcherbakovaL. V.

Старший научный сотрудник, лаборатория клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний

Senior research assistant, laboratory of clinical population and preventive researches of therapeutic and hormonal diseases

9584792@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2470-2133ДенисоваД. В.DenisovaD. V.

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория профилактической медицины

Dr. of Sci. (Med.), leading research assistant, laboratory of preventive medicine

denisovadiana@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4936-8362РагиноЮ. И.RaginoYu. I.

Доктор медицинских наук, профессор РАН, член-корреспондент РАН, заведующая лабораторией клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний, заместитель директора по научной работе

Dr. of Sci. (Med.), professor of RAS, corresponding member of RAS, head of laboratory for clinical biochemical and hormonal researches of therapeutic diseases, Deputy Director for Science

ragino@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, руководитель НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН

Dr. of Sci. (Med.), professor, academician of RAS, head of IIPM – Branch of IC&G SB RAS

niitpm.office@gmail.comНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального исследовательского центра Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine, Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального исследовательского центра Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine, Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationНовосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияNovosibirsk State UniversityRussian Federation201930032019012027Copyright © Бенимецкая К.С., Ячменева М.П., Астраков С.В., Щербакова Л.В., Денисова Д.В., Рагино Ю.И., Воевода М.И., 20192019Бенимецкая К.С., Ячменева М.П., Астраков С.В., Щербакова Л.В., Денисова Д.В., Рагино Ю.И., Воевода М.И.Benimetskaya K.S., Yachmeneva M.P., Astrakov S.V., Shcherbakova L.V., Denisova D.V., Ragino Y.I., Voevoda M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.innovmedkub.ru/jour/article/view/151Цель

Цель. Оценить взаимосвязь уровня пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) с такими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальное давление (АД) и курение, в популяции молодых мужчин г. Новосибирска.

Материал и методы

Материал и методы. Группа обследуемых лиц сформирована методом случайных чисел из популяционной выборки населения г. Новосибирска, проходившего одномоментное обследование в рамках скрининга «Мониторинг состояния здоровья и распространенности факторов риска терапевтических заболеваний, их прогнозирование и профилактика в Сибири». В исследование включены 492 мужчины, средний возраст составил 36,0 ± 5,86 лет. Методом иммуноферментного анализа был определён уровень белка PCSK9 («Human PCSK9 ELISA», BioVendor, Czech Republic).

Результаты

Результаты. Средний уровень белка PCSK9 составил 325,9 ± 141,97 нг/мл, медиана (межквартильный размах) 300,19 (240,20; 361,80). Среднее систолическое АД составило 126,13 ± 13,40 мм рт. ст., среднее диастолическое АД – 82,91 ± 9,93 мм рт. ст. Не курили – 56% (277 человек), курили – 44% (214 человек). При изучении уровня PCSK9 в паре независимых выборок, отличающихся по привычке курения, было доказано, что показатель выше в выборке лиц, которые курят (339,49 ± 139,86; 311,82 (251,04;369,78)), чем в выборке некурящих (315,17 ± 143,16; 286,16 (229,91;351,71)) (p = 0,011). Была показана слабая статистически значимая корреляционная связь уровня PCSK9 с курением (rs = 0,115, p = 0,01), которая косвенно подтвердилась по данным множественного регрессионного анализа. По данным многофакторного линейного регрессионного анализа с использованием прямого пошагового метода было показано, что факт наличия артериальной гипертензии (АГ) является независимым значимым предиктором более высокого уровня белка PCSK9 (B = 32,593; SE = 14,624; p = 0,026). При использовании обратного пошагового метода в той же модели было показано, что независимым предиктором более высокого уровня PCSK9 также является факт наличия АГ (B = 30,457; SE = 14,649; p = 0,038).

Заключение

Заключение. Наличие АГ свидетельствует о повышенном уровне PCSK9. Полученные данные поддерживают роль PCSK9 в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и перспективу ее использования в качестве биологического маркера. Данное исследование является первым подобным исследованием в России.

Objectives

Objectives. To estimate the relationship of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) level with blood pressure (BP) and smoking in a population of young males in Novosibirsk.

Material and methods

Material and methods. The group was formed by the method of random numbers from the population sample of  Novosibirsk that underwent a one-time survey as part of the screening «Monitoring of health status and prevalence of risk factors of therapeutic diseases, their prediction and prevention in Siberia». The study included 492 males, the average age was 36.0 ± 5.86 years. Levels of PCSK9 were determined with ELISA using a test system «Human PCSK9 ELISA» (BioVendor, Czech Republic).

Results

Results. The average level of the PCSK9 protein was 325.9 ± 141.97 ng/ml, median (interquartile range) was 300.19 (240.20; 361.80). Mean systolic BP was 126.13 ± 13.40 mm Hg, mean diastolic BP was 82.91 ± 9.93 mm Hg. Fifety-six percent (277 males) was non-smokers, 44% (214 males) smoked. PCSK9 levels were higher in sample of smokers (339.49 ± 139.86; 311.82 (251.04; 369.78)) than in sample of non-smokers (315.17 ± 143.16; 286.16 (229.91; 351.71)) (p = 0.011), samples were independent. There was no difference in the level of PCSK9 protein in a pair of samples contrasting in BP. A weak statistically significant correlation between the level of PCSK9 and smoking (rs = 0.115, p = 0.01) was shown, it was indirectly confirmed by the result of multiple regression analysis. Hypertension was an independent predictor of higher levels of PCSK9 protein according to multivariate linear regression analysis using a stepwise method (B = 32.593; SE = 14.624; p = 0.026). Also hypertension was an independent predictor of a higher level of PCSK9 protein according to multivariate linear regression analysis using the backward method in the same model (B = 30.457; SE = 14.649; p = 0.038).

Conclusion

Conclusion. The presence of hypertension indicates an increased level of PCSK9. The obtained data support the role of PCSK9 in the pathogenesis of cardiovascular diseases and the prospect of its use as a biological marker. Present study was the first one of such category in Russia.

пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9 типаPCSK9популяцияартериальное давлениекурениеproprotein convertase subtilisin/kexin type 9PCSK9populationhypertensionsmokingРФФИ в рамках научного проекта № 18-34-00763RFBR according to the research project № 18-34-00763ReferencesAbifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derré A, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derré A, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley Jr TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-72.Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley Jr TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-72.Park SW, Moon Y-A, Horton JD. Posttranscriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9a in mouse liver. J Biol Chem. 2004;279(48): 50630-8.Park SW, Moon Y-A, Horton JD. Posttranscriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9a in mouse liver. J Biol Chem. 2004;279(48): 50630-8.Sabatine MS, Giugliano RP, KeechAC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-22.Sabatine MS, Giugliano RP, KeechAC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-22.Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators (2018) Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097-2107.Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators (2018) Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097-2107.Mbikay M, Sirois F, Mayne J et al. PCSK9deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS Lett. 2010;584(4):701-6.Mbikay M, Sirois F, Mayne J et al. PCSK9deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS Lett. 2010;584(4):701-6.Lakoski SG, Lagace TA, Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2537-43.Lakoski SG, Lagace TA, Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2537-43.Hachem А, Hariri E, Saoud P, Lteif C, Lteif L, Welty F. The Role of Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 (PCSK9) in Cardiovascular Homeostasis: A Non-Systematic Literature Review. Current Cardiology Reviews. 2017;13:274-282.Hachem А, Hariri E, Saoud P, Lteif C, Lteif L, Welty F. The Role of Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 (PCSK9) in Cardiovascular Homeostasis: A Non-Systematic Literature Review. Current Cardiology Reviews. 2017;13:274-282.Leander K., Mälarstig A., Van’t Hooft F.M. et al. Circulating Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Predicts Future Risk of Cardiovascular Events Independently of Established Risk Factors. Circulation. 2016;133(13):1230-9.Leander K., Mälarstig A., Van’t Hooft F.M. et al. Circulating Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Predicts Future Risk of Cardiovascular Events Independently of Established Risk Factors. Circulation. 2016;133(13):1230-9.Sharotri V, Collier DM, Olson DR, Zhou R, Snyder PM. Regulation of epithelial sodium channel trafficking by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). J Biol Chem. 2012; 287(23):19266-74.Sharotri V, Collier DM, Olson DR, Zhou R, Snyder PM. Regulation of epithelial sodium channel trafficking by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). J Biol Chem. 2012; 287(23):19266-74.Bhalla V, Hallows KR. Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):1845-54.Bhalla V, Hallows KR. Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):1845-54.Kleyman TR, Carattino MD, Hughey RP. ENaC at the cutting edge: regulation of epithelial sodium channels by proteases. J Biol Chem. 2009;284(31):20447-51.Kleyman TR, Carattino MD, Hughey RP. ENaC at the cutting edge: regulation of epithelial sodium channels by proteases. J Biol Chem. 2009;284(31):20447-51.Hachem A, Hariri E, Saoud P, Lteif C, Lteif L, Welty F. The Role of Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 (PCSK9) in Cardiovascular Homeostasis: A Non-Systematic Literature Review. Curr Cardiol Rev. 2017;13(4):274-282.Hachem A, Hariri E, Saoud P, Lteif C, Lteif L, Welty F. The Role of Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 (PCSK9) in Cardiovascular Homeostasis: A Non-Systematic Literature Review. Curr Cardiol Rev. 2017;13(4):274-282.Cariou B, Le May C, Costet P. Clinical aspects of PCSK9. Atherosclerosis. 2011;216:258–265.Cariou B, Le May C, Costet P. Clinical aspects of PCSK9. Atherosclerosis. 2011;216:258–265.Cui Q, Ju X, Yang T, Zhang M, Tang W, Chen Q, Hu Y, Haas JV, Troutt JS, Pickard RT, Darling R, Konrad RJ, Zhou H, Cao G. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population. Atherosclerosis. 2010;213(2):632-636.Cui Q, Ju X, Yang T, Zhang M, Tang W, Chen Q, Hu Y, Haas JV, Troutt JS, Pickard RT, Darling R, Konrad RJ, Zhou H, Cao G. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population. Atherosclerosis. 2010;213(2):632-636.Chernogubova E, Strawbridge R, Mahdessian H, Mälarstig A, Krapivner S, Gigante B, Hellénius ML, de Faire U, Franco-Cereceda A, Syvänen AC, Troutt JS, Konrad RJ, Eriksson P, Hamsten A, van‘t Hooft FM. Common and low-frequency genetic variants in the PCSK9 locus influence circulating PCSK9 levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012:32(6):15261534.Chernogubova E, Strawbridge R, Mahdessian H, Mälarstig A, Krapivner S, Gigante B, Hellénius ML, de Faire U, Franco-Cereceda A, Syvänen AC, Troutt JS, Konrad RJ, Eriksson P, Hamsten A, van‘t Hooft FM. Common and low-frequency genetic variants in the PCSK9 locus influence circulating PCSK9 levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012:32(6):15261534.Ridker PM, Rifai N, Bradwin G et al. Plasma proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels and the risk of first cardiovascular events. Eur Heart J. 2016;37(6):554-60.Ridker PM, Rifai N, Bradwin G et al. Plasma proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels and the risk of first cardiovascular events. Eur Heart J. 2016;37(6):554-60.Рагино Ю.И., Астракова К.С., Шахтшнейдер Е.В., Стахнёва Е.М., Гафаров В.В., Богатырев С.Н., Воевода М.И. Уровень пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (PCSK9) в крови у мужчин разных популяционных подгрупп и его связь с неблагоприятным отдаленным прогнозом. Кардиология. 2017;57(4):72-76Ragino YuI, Astrakova KS, Shakhtshneider E, Stakhneva EM, Gafarov VV, Bogatyrev SN, Voevoda MI. Blood Levels of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) in Men from Different Population Groups and Its Relation to Unfavorable Long-Term Prognosis. Kardiologiia. 2017;4:72-76 (In Russ.).Tran NT, Aslibekyan S, Tiwari HK, Zhi D, Sung YJ, Hunt SC, Rao DC, Broeckel U, Judd SE, Muntner P, Kent ST, Arnett DK, Irvin MR. PCSK9 variation and association with blood pressure in African Americans: preliminary findings from the HyperGEN and REGARDS studies. Front Genet. 2015;6:136.Tran NT, Aslibekyan S, Tiwari HK, Zhi D, Sung YJ, Hunt SC, Rao DC, Broeckel U, Judd SE, Muntner P, Kent ST, Arnett DK, Irvin MR. PCSK9 variation and association with blood pressure in African Americans: preliminary findings from the HyperGEN and REGARDS studies. Front Genet. 2015;6:136.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.