Особенности дизайна доклинических исследований препаратов генной терапии in vivo. Часть 2: фармакокинетические и токсикологические исследования

Статья посвящена особенностям дизайна доклинических исследований генотерапевтических лекарственных препаратов in vivo, основанных на введении векторов с рекомбинантными нуклеиновыми кислотами в организм пациента для коррекции генетических нарушений и терапии онкологических заболеваний. В настоящей работе отмечаются основные аспекты проведения фармакокинетических и токсикологических исследований, выявленные в результате анализа экспертных отчётов мировых производителей генотерапевтических лекарственных препаратов и затрагивающие такие вопросы, как выбор дозы и способа введения препарата; выявление специфических исследований, характерных для всех in vivo генотерапевтических лекарственных препаратов и обоснование перечня исследований для препаратов с разными видами векторов; продолжительность исследований и выбор адекватных моделей для демонстрации безопасности продукта и выявления возможных нежелательных явлений от его применения.

1. European Medicines Agency. Guideline on the quality, non-clinical and clinical aspects of gene therapy medicinal products. European Medicines Agency; 2018. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-non-clinical-and-clinical-aspects-gene-therapy-medicinal-products_en.pdf

2. Рачинская О.А., Мельникова Е.В., Меркулов В.А. Особенности дизайна доклинических исследований препаратов генной терапии in vivo. Часть 1: фармакологические исследования. Инновационная медицина Кубани. 2025;10(4):113-120. https://doi.org/10.35401/2541-9897-2025-10-4-113-120

3. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Guideline: Nonclinical Biodistribution Considerations for Gene Therapy Products S12. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; 2023. Accessed April 13, 2025. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_S12_Step4_Guideline_2023_0314.pdf

4. Moffit JS, Blanset DL, Lynch JL, et al. Regulatory consideration for the nonclinical safety assessment of gene therapies. Hum Gene Ther. 2022;33(21–22):1126–1141. PMID: 35994386. PMCID: PMC9700330. https://doi.org/10.1089/hum.2022.090

5. European Medicines Agency. ICH Considerations: General Principles to Address Virus and Vector Shedding. European Medicines Agency; 2009. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use-considerations-general-principles-address-virus-and-vector-shedding_en.pdf

6. European Medicines Agency. Assessment Report: Zolgensma. International Non-Proprietary Name: Onasemnogene abeparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/004750/0000. European Medicines Agency; 2020. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/zolgensma-epar-public-assessment-report_en.pdf

7. European Medicines Agency. Assessment Report: Luxturna. International Non-Proprietary Name: Voretigene neparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/004451/0000. European Medicines Agency; 2019. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/luxturna-epar-public-assessment-report_en.pdf

8. European Medicines Agency. Assessment Report: Upstaza. International Non-Proprietary Name: Eladocagene exuparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/005352/0000. European Medicines Agency; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/upstaza-epar-public-assessment-report_en.pdf

9. European Medicines Agency. Assessment Report: Roctavian. International Non-Proprietary Name: Valoctocogene roxaparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/005830/0000. European Medicines Agency; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/roctavian-epar-public-assessment-report_en.pdf

10. European Medicines Agency. Assessment Report: Glybera. International Nonproprietary Name: Alipogene tiparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/002145. European Medicines Agency; 2012. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/glybera-epar-public-assessment-report_en.pdf

11. Summary Basis for Regulatory Action - HEMGENIX. FDA; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.fda.gov/media/164094/download?attachment

12. Summary Basis for Regulatory Action – ELEVIDYS. FDA; 2023. Accessed April 13, 2025. https://www.fda.gov/media/169746/download?attachment

13. Summary Basis for Regulatory Action. FDA; 2015. Accessed April 13, 2025. https://wayback.archive-it.org/7993/20190425013447/ https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM473103.pdf

14. Мельникова Е.В., Рачинская О.А., Меркулов В.А. Высокотехнологические лекарственные препараты на основе онколитических вирусов (часть 1: разработка и регистрация в КНР). Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2021;11(3):148–159. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-148-159

15. Коллегия Евразийской экономической комиссии. Решение от 26 ноября 2019 г. № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов». Коллегия Евразийской экономической комиссии; 2019. Дата обращения: 13.04.2025. https://docs.eaeunion.org/upload/iblock/072/nzmd6i2fwbj90ndkm4riswwcz9ecgsa2/clcd_29112019_202_doc.pdf

16. European Medicines Agency. Assessment Report: Durveqtix. International non-proprietary name: Fidanacogene elaparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/004774/0000. European Medicines Agency; 2024. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/durveqtix-epar-public-assessment-report_en.pdf

17. Summary Basis for Regulatory Action – ADSTILADRIN. FDA; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.fda.gov/media/164532/download?attachment

18. Tsai HY, Hamilton A, Tinch E, et al. Genome wide association and genomic prediction for growth traits in juvenile farmed Atlantic salmon using a high density SNP array. BMC Genomics. 2015;16:969. PMID: 26582102. PMCID: PMC4652364. https://doi.org/10.1186/s12864-015-2117-9

19. Астапова О.В., Берчатова А.А. Генотерапевтические препараты: аспекты доклинического изучения безопасности. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(1):73–96. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-1-329

20. Donsante A, Miller DG, Li Y, et al. AAV vector integration sites in mouse hepatocellular carcinoma. Science. 2007;317(5837):477. PMID: 17656716. https://doi.org/10.1126/science.1142658

21. Dalwadi DA, Torrens L, Abril-Fornaguera J, et al. Liver injury increases the incidence of HCC following AAV gene therapy in mice. Mol Ther. 2021;29(2):680–690. PMID: 33554867. PMCID: PMC7854305. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.10.018

22. Chandler RJ, LaFave MC, Varshney GK, et al. Vector design influences hepatic genotoxicity after adeno-associated virus gene therapy. J Clin Invest. 2015;125(2):870–880. PMID: 25607839. PMCID: PMC4319425. https://doi.org/10.1172/JCI79213

23. Nguyen GN, Everett JK, Kafle S, et al. A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells. Nat Biotechnol. 2021;39(1):47–55. PMID: 33199875. PMCID: PMC7855056. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0741-7

24. Delytact Injection_Daiichi Sankyo Company, Limited_Review Report. PMDA; 2021. Accessed April 13, 2025. https://www.pmda.go.jp/files/000242808.pdf

25. Couto L, Parker A, Gordon JW. Direct exposure of mouse spermatozoa to very high concentrations of a serotype-2 adeno-associated virus gene therapy vector fails to lead to germ cell transduction. Hum Gene Ther. 2004;15(3):287–291. PMID: 15018737. https://doi.org/10.1089/104303404322886138

26. Arruda VR, Fields PA, Milner R, et al. Lack of germline transmission of vector sequences following systemic administration of recombinant AAV-2 vector in males. Mol Ther. 2001;4(6):586–592. PMID: 11735343. https://doi.org/10.1006/mthe.2001.0491

27. Roehl HH, Leibbrandt ME, Greengard JS, et al. Analysis of testes and semen from rabbits treated by intravenous injection with a retroviral vector encoding the human factor VIII gene: no evidence of germ line transduction. Hum Gene Ther. 2000;11(18):2529–2540. PMID: 11119423. https://doi.org/10.1089/10430340050208000

28. European Medicines Agency. Assessment Report: Imlygic. International Non-Proprietary Name: Talimogene laherparepvec. Procedure No. EMEA/H/C/002771/0000European Medicines Agency; 2019. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/imlygic-epar-public-assessment-report_en.pdf