Показатели клеточного иммунитета у больных мелкоклеточным раком легкого при наличии и отсутствии циркулирующих опухолевых клеток

Актуальность: Важным этапом гематогенного метастазирования злокачественных опухолей является циркуляция опухолевых клеток. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) считается наиболее агрессивной формой рака легкого, при котором определяется наибольшее количество циркулирующих опухолевых клеток. Цель: Оценка наличия и количества циркулирующих опухолевых клеток как фактора иммуносупрессии при мелкоклеточном раке легкого.

Материалы иметоды: У 30 больных МРЛ III–IV стадии до начала лечения проводили детекцию циркулирующих опухолевых клеток с использованием системы CellSearch (Veridex LLC, Бельгия); группу делили на подгруппы с наличием и без наличия циркулирующих опухолевых клеток. Оценку Т-лимфоцитарного и NK-клеточного звеньев иммунной системы осуществляли методом проточной цитометрии. Результаты показали, что наличие циркулирующих опухолевых клеток у больных мелкоклеточным раком легкого сопровождалось низким уровнем NK-лимфоцитов, экспрессирующих CD335+, Granzyme B и Perforin, и более низкими уровнями Т-хелперов с маркерами ранней активации (СD38 и СD69). Более низкие уровни активированных цитотоксических лимфоцитов СD8+СD69+ отмечены при наиболее высоком уровне циркулирующих опухолевых клеток (выше 50). Таким образом, снижение количественных и функциональных показателей Т-и NK-клеток при наличии циркулирующих опухолевых клеток можно расценивать как один из факторов иммуносупрессии у больных мелкоклеточным раком легкого.

Результаты: Присутствие циркулирующих опухолевых клеток, вне зависимости от их количества в крови больных МРЛ, характеризуется угнетением врожденного звена иммунной системы в виде снижения функциональной активности NK-клеток, и, даже при сохранении общего количества естественных киллеров, приводит к уменьшению их противоопухолевого потенциала, что нередко наблюдается при распространенном опухолевом процессе. Сходная картина отмечена и при анализе состояния адаптивного иммунитета, а именно, Т-клеточного звена.

Заключение: Наличие циркулирующих опухолевых клеток у больных МРЛ можно расценивать как один из факторов иммуносупрессии у этих больных.

1. Кит О.И., Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н., Мирзоян Э.А., Лейман И.А., Тихонова С.Н. Последовательные бронхопластические лобэктомии в структуре комплексного лечения синхронного двухстороннего первично-множественного немелкоклеточного рака легкого: редкое клиническое наблюдение. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(4):67–73. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-4-7.

2. Keogh A, Finn S, Radonic T. Emerging biomarkers and the changing landscape of small cell lung cancer. Cancers (Basel). 2022;14(15):3772. PMID: 35954436. PMCID: PMC9367597. https://doi.org/10.3390/cancers14153772

3. Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3. PMID: 33446664. PMCID: PMC8177722. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00235-0

4. Lattuca-Truc M, Timsit JF, Levra MG, et al; Multidisciplinary Thoracic Oncology Group Grenoble University Hospital France. Trends in response rate and survival in small-cell lung cancer patients between 1997 and 2017. Lung Cancer. 2019;131:122–127. PMID: 31027688. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.03.028

5. Vasseur A, Kiavue N, Bidard FC, Pierga JY, Cabel L. Clinical utility of circulating tumor cells: an update. Mol Oncol. 2021;15(6):1647–1666. PMID: 33289351. PMCID: PMC8169442. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12869

6. Hou JM, Greystoke A, Lancashire L, et al. Evaluation of circulating tumor cells and serological cell death biomarkers in small cell lung cancer patients undergoing chemotherapy. Am J Pathol. 2009;175(2):808–816. PMID: 19628770. PMCID: PMC2716975. https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.090078

7. Anderson NM, Simon MC. The tumor microenvironment. Curr Biol. 2020;30(16):R921–R925. PMID: 32810447. PMCID: PMC8194051. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.06.081

8. López-Soto A, Gonzalez S, Smyth MJ, Galluzzi L. Control of metastasis by NK cells. Cancer Cell. 2017;32(2):135–154. PMID: 28810142. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.06.009

9. Burz C, Pop VV, Buiga R, et al. Circulating tumor cells in clinical research and monitoring patients with colorectal cancer. Oncotarget. 2018;9(36):24561–24571. PMID: 29849961. PMCID: PMC5966258. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25337

10. Златник Е.Ю., Новикова И.А., Бондаренко Е.С., Ульянова Е.П., Ситковская А.О. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом. Медицинская иммунология. 2022;24(1):121– 134. https://doi.org/10.15789/1563-0625-col-2352.

11. Steinert G, Schölch S, Niemietz T, et al. Immune escape and survival mechanisms in circulating tumor cells of colorectal cancer. Cancer Res. 2014;74(6):1694–1704. PMID: 24599131. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1885

12. Wang X, Sun Q, Liu Q, Wang C, Yao R, Wang Y. CTC immune escape mediated by PDL1. Med Hypotheses. 2016;93:138– 139. PMID: 27372873. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2016.05.022

13. Huang BY, Zhan YP, Zong WJ, et al. The PD-1/B7-H1 pathway modulates the natural killer cells versus mouse glioma stem cells. PLoS One. 2015;10(8):e0134715. PMID: 26266810. PMCID: PMC4534134. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134715

14. Brodbeck T, Nehmann N, Bethge A, Wedemann G, Schumacher U. Perforin-dependent direct cytotoxicity in natural killer cells induces considerable knockdown of spontaneous lung metastases and computer modelling-proven tumor cell dormancy in a HT29 human colon cancer xenograft mouse model. Mol Cancer. 2014;13:244. PMID: 25373310. PMCID: PMC4239380. https://doi.org/10.1186/1476-4598-13-244

15. Gkountela S, Castro-Giner F, Szczerba BM, et al. Circulating tumor cell clustering shapes DNA methylation to enable metastasis seeding. Cell. 2019;176(1–2):98–112.e14. PMID: 30633912. PMCID: PMC6363966. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.046

16. Zhong X, Zhang H, Zhu Y, et al. Circulating tumor cells in cancer patients: developments and clinical applications for immunotherapy. Mol Cancer. 2020;19(1):15. PMID: 31980023. PMCID: PMC6982393. https://doi.org/10.1186/s12943-020-1141-9

17. Leblanc R, Peyruchaud O. Metastasis: new functional implications of platelets and megakaryocytes. Blood. 2016;128(1):24–31. PMID: 27154188. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-636399

18. Stabile H, Fionda C, Gismondi A, Santoni A. Role of distinct natural killer cell subsets in anticancer response. Front Immunol. 2017;8:293. PMID: 28360915. PMCID: PMC5352654. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00293

19. Stabile H, Fionda C, Santoni A, Gismondi A. Impact of bone marrow-derived signals on NK cell development and functional maturation. Cytokine Growth Factor Rev. 2018;42:13–19. PMID: 29622473. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2018.03.008

20. Златник Е.Ю., Бахтин А.В., Новикова И.А. и др. Показатели клеточного иммунитета и количества циркулирующих опухолевых клеток у больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого при различной распространенности и гистогенезе опухолей. Современные проблемы науки и образования. 2017;(2):124.

21. Liu Q, Zhao C, Jiang P, Liu D. Circulating tumor cells counts are associated with CD8+T cell levels in programmed death-ligand 1-negative non-small cell lung cancer patients after radiotherapy: a retrospective study. Medicine (Baltimore). 2021;100(29):e26674. PMID: 34398034. PMCID: PMC8294890. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026674

22. Chalfin HJ, Pramparo T, Mortazavi A, et al. Circulating tumor cell subtypes and T-cell populations as prognostic biomarkers to combination immunotherapy in patients with metastatic genitourinary cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1391–1398. PMID: 33262136. PMCID: PMC7925349. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2891

23. Dotse E, Lim KH, Wang M, Wijanarko KJ, Chow KT. An immunological perspective of circulating tumor cells as diagnostic biomarkers and therapeutic targets. Life (Basel). 2022;12(2):323. PMID: 35207611. PMCID: PMC8878951. https://doi.org/10.3390/life12020323.