Сравнительная характеристика кардиопротекторных эффектов дапаглифлозина и триметазидина на модели доксорубицин-циклофосфамидной кардиотоксичности

Актуальность: Согласно данным, опубликованным проблемными комиссиями Минздрава России, Европейского кардиологического общества, а также другими медицинскими ассоциациями и ведомственными учреждениями, проблема кардиомиопатии, вызванной химиотерапией, остается актуальной и требует дальнейших исследований.
Цель исследования: Сравнительная оценка кардиопротекторного потенциала триметазидина и дапаглифлозина на модели доксорубицин-циклофосфамидной кардиомиопатии в эксперименте на самках крыс.
Материалы и методы: В рамках рандомизированного in vivo экспериментального исследования было задействовано 80 самок крыс линии Wistar. Доксорубицин вводили в дозе 15 мг/кг, циклофосфамид – 150 мг/кг. Дополнительно, в 3-й группе – триметазидин (42 мг/кг), а в 4-й группе – дапаглифлозин (14 мг/кг). Продолжительность эксперимента составила 14 дней.
Результаты: Химиотерапия доксорубицин-циклофосфамидом является индуктором развития токсико-ишемической кардиомиопатии. Введение триметазидина и дапаглифлозина сопровождалось стабилизацией сердечно-сосудистых параметров. При сравнении кардиопротекторных свойств обоих препаратов отчетливо проявилось преимущество дапаглифлозина перед триметазидином, особенно в отношении такого важного показателя, как N-концевой пропептид мозгового натрийуретического гормона.
Заключение: Дальнейшие исследования, направленные на изучение кардиопротекторного потенциала дапаглифлозина в отношении сердечно-сосудистых осложнений химиотерапии, являются оправданными с патогенетической точки зрения.

1. WHO reveals leading causes of death and disability worldwide: 2000-2019. World Health Organization. December 9, 2020. Accessed May 10, 2023. https://www.who.int/news/item/0912-2020-who-reveals-leading-causes-of-death-and-disabilityworldwide-2000-2019

2. López-Sendón J, Álvarez-Ortega C, Zamora Auñon P, et al. Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapyinduced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry. Eur Heart J. 2020;41(18):1720–1729. PMID: 32016393. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa006

3. Galimzhanov A, Istanbuly S, Tun HN, et al. Cardiovascular outcomes in breast cancer survivors: a systematic review and metaanalysis. Eur J Prev Cardiol. 2023;zwad243. PMID: 37499186. https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwad243

4. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». Клинические рекомендации «Рак молочной железы» (2021). Министерство здравоохранения Российской Федерации. Дата обращения: 10.05.2023. https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/rak-molochnoj-zhelezy-2021.pdf

5. Gennari A, André F, Barrios CH, et al; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(12):1475–1495. PMID: 34678411. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.019

6. Ren W, Chen M, Qiao Y, Zhao F. Global guidelines for breast cancer screening: a systematic review. Breast. 2022;64:85–99. PMID: 35636342. PMCID: PMC9142711. https://doi.org/10.1016/j.breast.2022.04.003

7. Avagimyan A, Kakturskiy L, Heshmat-Ghahdarijani K, Pogosova N, Sarrafzadegan N. Anthracycline associated disturbances of cardiovascular homeostasis. Curr Probl Cardiol. 2022;47(5):100909. PMID: 34167841. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2021.100909

8. Авагимян А.А., Мкртчян Л.Г., Конончук Н.Б., Кактурский Л.В., Агати Л. Химиотерапия как возможный триггер развития липоматоза миокарда. Артериальная гипертензия. 2021;27(6):706–712. https://doi.org/10.18705/1607-419x2021-27-6-706-712

9. Авагимян А.А., Мкртчян Л.Г., Геворкян А.А., Конончук Н.Б., Кактурский Л.В., Джндоян З.Т. Взаимосвязь между химиотерапией и фибрилляцией предсердий: клиническое наблюдение. Рациональнаяфармакотерапиявкардиологии. 2021;17(5): 785–791. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-10-17

10. Бойцов С.А., Погосова Н.В., Аншелес А.А. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологическийжурнал. 2023;28(5):119–249. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5452

11. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И. и др. Согласованное мнение российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):152–233. https://doi.org/10.15829/15604071-2021-4703

12. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. Published correction appears in Eur Heart J. 2023;44(18):1621. PMID: 36017568. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac244

13. Caspani F, Tralongo AC, Campiotti L, Asteggiano R, Guasti L, Squizzato A. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: a systematic review and meta-analysis. Intern Emerg Med. 2021;16(2):477–486. PMID: 33011930. https://doi.org/10.1007/s11739-020-02508-8

14. Барбараш О.Л., Карпов Ю.А., Кашталап В.В. и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11): 201–250.

15. Терещенко С.Н., Шестакова М.В., Агеев Ф.Т. и др. Целесообразность назначения дапаглифлозина для профилактики неблагоприятных исходов хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной фракцией выброса. Резолюция совета экспертов. Российский кардиологический журнал. 2020;25(5):114–120. https://doi.org/10.15829/1560-40712020-3919

16. Кобалава Ж.Д., Медовщиков В.В., Ешниязов Н.Б. На пути к квадротерапии сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса: данные вторичных анализов DAPAHF. Российский кардиологический журнал. 2020;25(5):71–80. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3870

17. Avagimyan A, Fogacci F, Pogosova N, et al. Diabetic cardiomyopathy: 2023 update by the International Multidisciplinary Board of Experts. Curr Probl Cardiol. 2023;49(1 Pt A):102052. PMID: 37640176. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2023.102052

18. Авагимян А.А. Влияние триметазидина на кариометрию миокарда при введении доксорубицин-циклофосфамидной химиотерапии. Медицина в Кузбассе. 2022;21(2):25–29.

19. Avagimyan A, Kakturskiy L. Trimetazidine as a modifier of chemotherapy-induced endothelium homeostasis disturbances. Cardiology in Belarus. 2022;14(3):263–272. https://doi.org/10.34883/pi.2022.14.3.001

20. Авагимян А.А., Кактурский Л.В. Триметазидин как модификатор доксорубицинциклофосфамидной гипердислипидемии. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022;37(2):105–111. https://doi.org/10.29001/20738552-2022-37-2-105-111

21. Avagimyan A. Hyperhomocysteinemia as a link of chemotherapy-related endothelium impairment. Curr Probl Cardiol. 2022;47(10):100932. PMID: 34313228. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2021.100932

22. Avagimyan A, Heshmat-Ghahdarjiani K, Kakturskiy L. Trimetazidine as a modifier of chemotherapy-induced cardiovascular redox-homeostasis disturbances. Cardiology in Belarus. 2022;14(4):404–411 https://doi.org/10.34883/pi.2022.14.4.004

23. Avagimyan A, Sheibani M, Pogosova N, et al. Possibilities of dapagliflozin-induced cardioprotection on doxorubicin + cyclophosphamide mode of chemotherapy-induced cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2023;391:131331. PMID: 37666280. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2023.131331

24. Ng SM, Neubauer S, Rider OJ. Myocardial metabolism in heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2023;20(1):63–75. PMID: 36800045. PMCID: PMC9977885. https://doi.org/10.1007/s11897023-00589-y

25. Sheibani M, Azizi Y, Shayan M, et al. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: an overview on pre-clinical therapeutic approaches. Cardiovasc Toxicol. 2022;22(4):292–310. PMID: 35061218. https://doi.org/10.1007/s12012-022-09721-1

26. Iqubal A, Iqubal MK, Sharma S, et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: old drug with a new vision. Life Sci. 2019;218:112–131. PMID: 30552952. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.12.018

27. Hou J, Yuan Y, Chen P, et al. Pathological roles of oxidative stress in cardiac microvascular injury. Curr Probl Cardiol. 2023;48(1):101399. PMID: 36103941. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2022.101399

28. Marzilli M, Vinereanu D, Lopaschuk G, et al. Trimetazidine in cardiovascular medicine. Int J Cardiol. 2019;293:39–44. Published correction appears in Int J Cardiol. 2020;320:26. PMID: 31178223. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2019.05.063

29. Shu H, Peng Y, Hang W, Zhou N, Wang DW. Trimetazidine in heart failure. Front Pharmacol. 2021;11:569132. PMID: 33597865. PMCID: PMC7883591. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.569132

30. Belosludtsev KN, Starinets VS, Belosludtsev MN, Mikheeva IB, Dubinin MV, Belosludtseva NV. Chronic treatment with dapagliflozin protects against mitochondrial dysfunction in the liver of C57BL/6NCrl mice with high-fat diet/streptozotocin-induced diabetes mellitus. Mitochondrion. 2021;59:246–254. PMID: 34144205. https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.06.008

31. Yu J, Zhao H, Qi X, et al. Dapagliflozin mediates Plin5/ PPARα signaling axis to attenuate cardiac hypertrophy. Front Pharmacol. 2021;12:730623. PMID: 34630108. PMCID: PMC8495133. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.730623

32. Xing YJ, Liu BH, Wan SJ, et al. A SGLT2 inhibitor dapagliflozin alleviates diabetic cardiomyopathy by suppressing highglucose-induced oxidative stress in vivo and in vitro. Front Pharmacol. 2021;12:708177. PMID: 34322029. PMCID: PMC8311522. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.708177

33. Nakamura K, Miyoshi T, Yoshida M, et al. Pathophysiology and treatment of diabetic cardiomyopathy and heart failure in patients with diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3587. PMID: 35408946. PMCID: PMC8999085. https://doi.org/10.3390/ijms23073587

34. Jhund PS, Kondo T, Butt JH, et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patientlevel, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med. 2022;28(9):1956–1964. PMID: 36030328. PMCID: PMC9499855. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01971-4

35. Furtado RHM, Raz I, Goodrich EL, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in type 2 diabetes according to baseline blood pressure: observations from DECLARE-TIMI 58 trial. Circulation. 2022;145(21):1581–1591. PMID: 35510542. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058103

36. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. PMID: 32970396. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024816

37. Faggiano A, Gherbesi E, Cardinale D, Vicenzi M, Carugo S. SGLT2-i prevent left ventricular dysfunction induced by anthracycline in mouse model: a systematic-review and metaanalysis. Vascul Pharmacol. 2023;150:1071