Оценка клинически значимых маркеров PDX-модели тройного негативного рака молочной железы

Цель исследования: Оценить соответствие клинически значимых маркеров PDX-модели тройному негативному раку молочной железы (ТНРМЖ).

Материалы и методы: Для создания PDX-модели ТНРМЖ использовали опухолевый материал от пациентки Е., обратившейся в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России по поводу рака правой молочной железы. Полученные фрагменты опухоли пациента имплантировали мышам линии Balb/c Nude в подкожный сайт, получив первую генерацию ксенографта. Исследование ксеногенной модели проводили на четвертой генерации. Ткани PDX-модели и пациентской опухоли анализировали с помощью гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического методов. Для иммуногистохимического исследования использовались следующие антитела: ER (рецептор эстрогена); PR (рецептор прогестерона); HER2/ neu (рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа); Ki-67 (маркер пролиферации). Молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 выполняли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты: Проведенное гистологическое исследование выявило соответствие гистотипа опухолевой ткани пациентки Е. и ксенографта. Иммуногистохимический анализ данных образцов опухолей показал отсутствие экспрессии маркеров ER, PR и HER2. При этом в опухолевом материале пациентки было выявлено 80% клеток, экспрессирующих Ki-67, а в ксеногенном материале – 90%. Также в исследуемом опухолевом фрагменте пациентки и соответствующем ему ксенографте не было обнаружено мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Заключение: В ходе данной работы была проведена оценка клинически значимых маркеров PDX-модели ТНРМЖ, которая показала совпадение с соответствующими характеристикам опухоли пациентки Е. Таким образом, нами получена PDX-модель, которую можно применять как для фундаментальных, так и доклинических исследований в области онкологии, в том числе для изучения противоопухолевой эффективности новых препаратов в отношении ТНРМЖ, а также для выявления механизмов чувствительности или резистентности к различным терапевтическим воздействиям.

1. Wilkinson L, Gathani T. Understanding breast cancer as a global health concern. Br J Radiol. 2022;95(1130):20211033. PMID: 34905391. PMCID: PMC8822551. https://doi.org/10.1259/bjr.20211033

2. Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии, Российское общество онкомаммологов. Клинические рекомендации : Рак молочной железы. Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии, Российское общество онкомаммологов; 2021.

3. Feng Y, Spezia M, Huang S, et al. Breast cancer development and progression: risk factors, cancer stem cells, signaling pathways, genomics, and molecular pathogenesis. Genes Dis. 2018;5(2):77–106. PMID: 30258937. PMCID: PMC6147049. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2018.05.001

4. Wen HY, Collins LC. Breast cancer pathology in the era of genomics. Hematol Oncol Clin North Am. 2023;37(1):33–50. PMID: 36435613. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2022.08.004

5. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н. и др. Рак молочнойжелезы.Злокачественные опухоли.2023;13(3S2–1):157–200. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-157-200

6. Burstein MD, Tsimelzon A, Poage GM, et al. Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(7):1688–1698. PMID: 25208879. PMCID: PMC4362882. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-0432

7. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011;121(7):2750–2767. PMID: 21633166. PMCID: PMC3127435. https://doi.org/10.1172/JCI45014

8. Berrada N, Delaloge S, André F. Treatment of triple-negative metastatic breast cancer: toward individualized targeted treatments or chemosensitization?. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 7:vii30– vii35. PMID: 20943632. https://doi.org/10.1093/annonc/mdq279

9. Кит О.И., Шлык О.С., Гуськова Н.К. и др. Оценка эффективности остеомоделирующей терапии у больных с гормонально-зависимым раком молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2021;(3):105. https://doi.org/10.17513/spno.30695

10. Boyle P. Triple-negative breast cancer: epidemiological considerations and recommendations. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 6:vi7– vi12. PMID: 23012306. https://doi.org/10.1093/annonc/mds187

11. Yin L, Duan JJ, Bian XW, Yu SC. Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress. Breast Cancer Res. 2020;22(1):61. PMID: 32517735. PMCID: PMC7285581. https://doi.org/10.1186/s13058-020-01296-5

12. Chaudhary LN, Wilkinson KH, Kong A. Triple-negative breast cancer: who should receive neoadjuvant chemotherapy?. Surg Oncol Clin N Am. 2018;27(1):141–153. PMID: 29132557. https://doi.org/10.1016/j.soc.2017.08.004

13. Смирнова О.В., Борисов В.И., Вельшер Л.З. Лекарственное лечение метастазов тройного негативного рака молочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015;4(6):74–82. https://doi.org/10.17116/onkolog20154674-82

14. Hait WN. Anticancer drug development: the grand challenges. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(4):253–254. PMID: 20369394. https://doi.org/10.1038/nrd3144

15. Whittle JR, Lewis MT, Lindeman GJ, Visvader JE. Patient-derived xenograft models of breast cancer and their predictive power. Breast Cancer Res. 2015;17(1):17. PMID: 25849559. PMCID: PMC4323263. https://doi.org/10.1186/s13058-015-0523-1

16. Dobrolecki LE, Airhart SD, Alferez DG, et al. Patient-derived xenograft (PDX) models in basic and translational breast cancer research. Cancer Metastasis Rev. 2016;35(4):547–573. PMID: 28025748. PMCID: PMC5396460. https://doi.org/10.1007/s10555-016-9653-x

17. Fei F, Siegal GP, Wei S. Characterization of estrogen receptor-low-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(1):225–235. PMID: 33694051. https://doi.org/10.1007/s10549-021-06148-0

18. Lashen AG, Toss MS, Mongan NP, Green AR, Rakha EA. The clinical value of progesterone receptor expression in luminal breast cancer: A study of a large cohort with long-term follow-up. Cancer. 2023;129(8):1183–1194. PMID: 36653923. https://doi.org/10.1002/cncr.34655

19. Cui X, Schiff R, Arpino G, Osborne CK, Lee AV. Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy. J Clin Oncol. 2005;23(30):7721–7735. PMID: 16234531. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.09.004

20. Karim AM, Eun Kwon J, Ali T, et al. Triple-negative breast cancer: epidemiology, molecular mechanisms, and modern vaccine-based treatment strategies. Biochem Pharmacol. 2023;212:115545. PMID: 37044296. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2023.115545

21. DeRose YS, Wang G, Lin YC, et al. Tumor grafts derived from women with breast cancer authentically reflect tumor pathology, growth, metastasis and disease outcomes. Nat Med. 2011;17(11):1514–1520. PMID: 22019887. PMCID: PMC3553601. https://doi.org/10.1038/nm.2454

22. Oshi M, Newman S, Murthy V, et al. ITPKC as a prognostic and predictive biomarker of neoadjuvant chemotherapy for triple negative breast cancer. Cancers (Basel). 2020;12(10):2758. PMID: 32992708. PMCID: PMC7601042. https://doi.org/10.3390/cancers12102758

23. Andre F, Arnedos M, Goubar A, Ghouadni A, Delaloge S. Ki67--no evidence for its use in node-positive breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(5):296–301. PMID: 25781576. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2015.46

24. Howard FM, Olopade OI. Epidemiology of triple-negative breast cancer: a review. Cancer J. 2021;27(1):8–16. PMID: 33475288. https://doi.org/10.1097/PPO.0000000000000500

25. Paluch-Shimon S, Friedman E, Berger R, et al. Neo-adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel in triple-negative breast cancer among BRCA1 mutation carriers and non-carriers. Breast Cancer Res Treat. 2016;157(1):157–165. PMID: 27113739. https://doi.org/10.1007/s10549-016-3800-5

26. Nelson HD, Fu R, Goddard K, et al. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: Systematic Review to Update the U.S. Preventive Services Task Force Recommendation. Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013. PMID: 24432435.

27. Anglian Breast Cancer Study Group. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases. Anglian Breast Cancer Study Group. Br J Cancer. 2000;83(10):1301–1308. PMID: 11044354. PMCID: PMC2408797. https://doi.org/10.1054/bjoc.2000.1407

28. Zhu M, Liang C, Zhang F, Zhu L, Chen D. A nomogram to predict disease-free survival following neoadjuvant chemotherapy for triple negative breast cancer. Front Oncol. 2021;11:690336. PMID: 34745934. PMCID: PMC8566908. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.690336

29. Muss HB, Berry DA, Cirrincione C, et al; Cancer and Leukemia Group B Experience. Toxicity of older and younger patients treated with adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: the Cancer and Leukemia Group B Experience. J Clin Oncol. 2007;25(24):3699–3704. PMID: 17704418. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.10.9710

30. Sharma P, Kimler BF, O’Dea A, et al. Randomized phase II trial of anthracycline-free and anthracycline-containing neoadjuvant carboplatin chemotherapy regimens in stage I-III triple-negative breast cancer (NeoSTOP). Clin Cancer Res. 2021;27(4):975–982. PMID: 33208340. PMCID: PMC7887017. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-3646

31. Wang C, Zhang J, Wang Y, et al. Prevalence of BRCA1 mutations and responses to neoadjuvant chemotherapy among BRCA1 carriers and non-carriers with triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2015;26(3):523–528. PMID: 25480878. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu559