Нежелательные явления при лечении онкологических пациентов: нейротоксичность, васкулит, энцефалит и асептический менингит

Введение

Развитие современных противоопухолевых технологий, включая ингибиторы иммунных контрольных точек иммунитета (ICIs), CAR-T-терапию, высокодозную химио- и лучевую терапию, привело к увеличению частоты неврологических осложнений, диапазон которых варьируется от лёгких и обратимых до жизнеугрожающих.

Неврологическая токсичность представляет собой редкое, но серьезное осложнение, которое может развиваться в ходе лечения онкологических заболеваний. Её частота варьируется от 1 до 5%, в зависимости от применяемого метода терапии [1].

Для своевременного выявления такого рода осложнений необходима тесная кооперация специалистов различного профиля, включая клинических врачей и врачей-рентгенологов. Оценка состояния пациента, в частности, на основании результатов нейровизуализации, часто бывает сложной задачей, поскольку признаки токсичности могут перекрываться с симптомами опухолевой прогрессии, псевдопрогрессией и постлучевыми изменениями.

Лучевая диагностика нейротоксичности

Нейротоксичность, связанная с лечением онкологических заболеваний, проявляется широким спектром клинических состояний – от периферической нейропатии, вызванной химиотерапией (CIPN), до поражений центральной нервной системы, чаще всего ассоциируемых с терапией CAR-T-клетками (ICANS).

Основными механизмами развития CIPN являются нарушения функций ионных каналов и каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP), непосредственное повреждение нейронов и аксонов, митохондриальная дисфункция и воспаление в периферических иммунных клетках [2].

CIPN считается одним из наиболее распространённых неврологических побочных эффектов, частота которых зависит от используемых лекарственных препаратов и составляет от 20% (при применении винкристина) до 85% (для цисплатина и оксалиплатина). Клинические симптомы включают разнообразные неврологические проявления (табл. 1). Следует подчеркнуть, что начало клинической картины обычно отмечается в области кончиков пальцев ног, с последующим распространением в проксимальном направлении.

ICANS – это потенциально жизнеугрожающее, но нередко обратимое осложнение CAR-T-терапии, поражающее центральную нервную систему (ЦНС).  У 23–67% пациентов с лейкемией и 40–62% пациентов с лейкозом выявляются проявления ICANS, а тяжелые формы синдрома наблюдаются у 12–30% и 13–42% соответственно [1]. При ICANS важную роль играют цитокиновая активность, приводящая к высвобождению макрофагов и моноцитов, что увеличивает проницаемость сосудов и приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера, а также аутоиммунные реакции, опосредованные Т-клетками и антителами. Клинические проявления отличаются в зависимости от течения заболевания (табл. 2).

Сравнительная характеристика таких проявлений нейротоксичности, как CIPN и ICANS, представлена в таблице 3.

Роль МРТ головного мозга в диагностике ICANS является критически важной, но в то же время сложной и неоднозначной. Данный метод является ключевым инструментом в выявлении этого грозного осложнения, однако его результаты необходимо интерпретировать в строгой корреляции с клинической картиной. Основными целями МРТ-диагностики ICANS явля­ются:

• Выявление изменений в веществе головного мозга, которые могут объяснить новые клинические симптомы у пациента;
• Исключение других жизнеугрожающих неврологических состояний, проведение дифференциальной диагностики;
• Оценка тяжести поражения и его распространённости;
• Мониторинг динамики на фоне лечения.

Изменения при ICANS, выявляемые посредством МРТ, отражают эндотелиальную дисфункцию, нарушение ГЭБ и воспалительные изменения, вызванные цитокиновым штормом (табл. 4) [1][4].

В ряде случаев на ранних стадиях заболевания по данным МРТ исследования патологических изменений со стороны вещества головного мозга может быть не выявлено, в связи с чем отсутствие подозрительной патологии на МРТ-сканах не исключает диагноз ICANS.

В последнее время появляется все больше литературных обзоров, посвящённых проблеме выявления и установления диагноза CIPN, что обусловлено отсутствием общепринятого алгоритма диагностики данного состояния. МРТ, особенно в свете активного развития специализированных протоколов, становится ключевым инструментом для оценки структурных изменений периферических нервов (табл. 5).

Энцефалит и асептический менингит

Энцефалит является одним из числа грозных осложнений, связанных с применением ингибиторов иммунных контрольных точек (ICIs). Его частота колеблется в пределах 0,1–0,2% [1]. Несмотря на то что большинство нежелательных явлений, связанных с иммунотерапией, возникают в первые 3 месяца лечения, иммуноопосредованный энцефалит может развиться более чем через год после первого курса терапии [8]. Прогноз индуцированного ICI-энцефалита (ICI-iE) варьируется от разрешающихся форм до летальных исходов. Ингибиторы иммунных контрольных точек могут спровоцировать очаговый лимбический или экстралимбический энцефалит и менингоэнцефалит. Малая доля осложнений (9%) приходится на неклассифицируемый ICI-iE c неблагоприятным исходом [9].

Клиническая картина заболевания разнообразна и может развиваться остро или подостро, имитируя инсульт или метастазы в головной мозг [8].

• Спутанность сознания, изменения личности, нарушения памяти, тревога, психоз, галлюцинации (93%);
• Очаговые неврологический дефицит: слабость в конечностях, нарушения речи, онемение (43%);
• Эпилептические приступы: фокальные или генерализованные судороги (29%);
• Головная боль (50%), тошнота, лихорадка (21%).

МРТ исследование головного мозга позволяет выявить очаги повышенного сигнала на Т2-ВИ или FLAIR-изображениях, локализованные чаще всего в медиальных отделах височных долей, в подкорковых областях (рис. 3). Стоит отметить, что в ряде случаев результаты нейровизуализации могут быть нормальными или неспецифическими (до 64%) [8].

Асептический менингит встречается реже, поражает <0,1% пациентов и развивается чаще всего в течение 1–7 недель после начала иммунотерапии [10]. Некоторые авторы предполагают, что механизм возникновения менингита связан с прямой активацией дифференцировки T-лимфоцитов под действием IL-1 [11]. Симптомы асептического менингита могут напоминать менингит инфекционной этиологии [1][12]:

• Лихорадка, головная боль, тошнота, светобоязнь;
• Снижение слуха, нарушения зрения;
• Нарушение походки;
• Афазия;
• Спутанность сознания.

Результаты МРТ исследования часто бывают нормальными либо демонстрируют лептоменингеальное воспаление [12].

Диагностический алгоритм данных заболеваний включает в себя обязательное выполнение МРТ головного мозга с контрастным усилением, люмбальной пункции и электроэнцефалографии, с целью исключения инфекционной природы процесса и оценки прогрессирования заболевания. Протокол МРТ головного мозга зависит от клинических подозрений; однако он всегда должен включать T2-ВИ, FLAIR, DWI и изображения T1 до и после контрастного усиления. Анализ спинномозговой жидкости пациентов с асептическим менингитом обычно показывает плеоцитоз от нескольких сотен до нескольких тысяч клеток на кубический миллиметр, нормальные или низкие значения глюкозы и повышенные значения белка [1][9][12].

Первичный ангиит центральной нервной системы

Первичный васкулит ЦНС – чрезвычайно редкое заболевание, ассоциированное с ICIs, обусловленное применением анти-PD-1 препаратов (пембролизумаб и ниволумаб) и характеризующееся воспалением и повреждением сосудов головного мозга при отсутствии признаков васкулита в других частях организма [1]. Исследования показали, что нарушение связывания с рецептором PD-1 является патогенетическим фактором, способствующим развитию васкулита крупных сосудов, что может объяснить более высокую частоту данной патологии у пациентов, получающих анти-PD-1-терапию [13].

В среднем временной промежуток от начала терапии до развития данного осложнения составляет 3 месяца. В литературе описывают случаи васкулита на фоне иммунотерапии, которые протекали по типу гранулематоза с полиангиитом, изолированного аортита и т. п. Центральное место в клинической картине занимает неврологическая симптоматика, многообразная и отражающая мультифокальное поражение сосудистого русла [14] (табл. 6). 

Диагностика первичного васкулита ЦНС основана на подробном сборе анамнестических данных, оценке клинических данных, результатов лабораторных и радиологических исследований.

Для постановки диагноза и своевременного оказания помощи в обязательном порядке должны быть исключены другие заболевания, которые могут имитировать первичный ангиит ЦНС (табл. 7).

Магнитно-резонанская томография является высокочувствительным методом в диагностике ангиита центральной нервной системы. Наиболее часто при этом выявляются инфаркты, которые в ряде случаев носят множественный характер, могут затрагивать кору и подкорковые структуры (рис. 4 а-г).

Церебральная ангиография является «золотым стандартом» диагностики первичного ангиита ЦНС, при проведении которой выявляются многочисленные области сужения и расширения просвета сосудов либо окклюзия просвета интракраниальных артерий (рис. 4 д, е).

По сравнению с церебральной ангиографией, МРА обладает меньшей чувствительностью в выявлении сосудистых нарушений, однако для мониторинга течения заболевания рекомендовано использование МРА, благодяря её неинвазивности и безопасной визуализации.

Выводы

В последние годы наблюдается стремительное внедрение иммунотерапии в практику лечения онкологических заболеваний, что сопровождается увеличением частоты неврологических осложнений. С расширением применения ICIs и CAR-T-терапии возрастает вероятность токсических поражений нервной системы.

Диагностика неврологических осложнений представляет собой сложную задачу вследствие неспецифичности клинических симптомов и особенностей визуализации на рентгенологических исследованиях. Тем не менее, раннее выявление нейротоксических реакций способствует своевременной коррекции терапевтического протокола и снижению риска летального исхода. Применение мультидисциплинарного подхода, включающего специалистов в области рентгенологии, неврологии, онкологии и иммунологии, позволяет минимизировать показатели смертности и инвалидизации пациентов.

Вклад авторов

Разработка концепции и дизайна: все авторы

Сбор, анализ и интерпретация данных: все авторы

Подготовка и редактирование статьи: С.Г. Гвинджия, Е.Ю. Кривицкая

Утверждение окончательной версии: все авторы

Author contribution statement

Concept and design development: all authors

Data collection, analysis, and interpretation: all authors

Manuscript preparation and editing: S.G. Gvindzhiya, E.Yu. Krivitskaya

Final version approval: all authors