Гипофизит как проявление нейротоксичности при лечении онкологических заболеваний

Неврологическая токсичность представляет собой относительно редкое, однако серьёзное осложнение, возникающее в процессе лечения онкологических заболеваний. Его частота колеблется в пределах от 1 до 5%, что определяется характером применяемой терапии [1]. Иммунотерапия с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) стала одним из перспективных направлений современной онкологической практики. Эта методика предполагает применение моноклональных антител, направленных на блокировку рецепторов CTLA-4 (например, ипилимумаб и тремелимумаб) и PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб). Благодаря такому подходу достигается стимуляция активности Т-лимфоцитов, повышающая способность иммунной системы уничтожать раковые клетки, что обеспечивает значительные достижения в борьбе с различными видами злокачественных новообразований [2]. CAR-T-терапия, основанная на использовании химерных антигенных рецепторов Т-лимфоцитов, относится к новейшим технологиям адаптивного метода иммунотерапии. Она направлена на мобилизацию собственной иммунной системы пациента для целенаправленного уничтожения опухолевых клеток. Метод включает последовательные этапы: выделение Т-лимфоцитов из периферической крови больного, их последующую генетическую модификацию с целью приобретения способности эффективно атаковать опухоль, и повторное введение модифицированных клеток пациенту. Эффективность данного метода доказана при лечении целого ряда гематологических форм злокачественных опухолей, таких как хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы и множественная миелома. Вместе с тем терапия CAR-T обладает существенными рисками и побочными реакциями, нуждающимися в дальнейшем изучении и разработке подходов для снижения их выраженности [1][3]. Гипофизит, относящийся к числу неврологических осложнений, диагностируется достаточно редко (частота составляет от 3 до 17,4%). Чаще всего это явление связывают с лечением анти-CTLA-4 антителами, что предположительно объясняется присутствием экспрессии CTLA-4 в клетках нормального гипофиза и воздействием Т-лимфоцитов на ткани гипофиза. Иммунотерапия, использующая ингибирование контрольных точек, способна инициировать чрезмерно интенсивную иммунную реакцию, иногда приводящую к формированию аутоиммунных поражений различных органов, включая гипофиз, что влечёт за собой развитие гипофизита [2–4].

Гипофизит, проявляющийся в качестве осложнения нейротоксического характера, относится к редким состояниям, встречающимся примерно в 3–17,4% случаев. Чаще всего гипофизит развивается вследствие лечения препаратами-анти-CTLA-4 антителами. Предполагается, что это связано с экспрессии молекул CTLA-4 в здоровой ткани гипофиза и вызвано разрушением клеток гипофиза Т-лимфоцитами. Нарушение иммунной регуляции контрольных точек способно вызвать бесконтрольную активацию иммунитета, что иногда приводит к развитию аутоиммунных процессов в различных органах, включая гипофиз, вызывая гипофизит [2–4].

Временной интервал, в течение которого может манифестировать гипофизит после инициации иммунотерапии, подвержен значительным вариациям в зависимости от используемого препарата. Согласно данным клинических наблюдений, этот процесс может начаться спустя несколько месяцев после начала лечения, наиболее часто проявляясь через 9 недель. В контексте факторов риска, следует отметить, что мужской пол является предиктором заболевания с соотношением заболеваемости 4:1. Кроме того, пожилой возраст также ассоциирован с повышенным риском развития гипофизита, при этом средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 59 лет [2][5].

Наиболее высокая вероятность развития гипофизита обусловлена использованием ипилимумаба. Принято считать, что риск возникновения данного осложнения при этом напрямую зависит от дозы применяемого препарата. Но имеются работы, в которых показано отсутствие такой корреляции. Кроме того, пациенты, получающие сопутствующую химиотерапию или радиотерапию головного мозга, имеют более низкий риск развития гипофизита, что может быть обусловлено истощением иммунных клеток [6].

В 45% случаев гипофизит, возникающий как следствие нейротоксичности, протекает бессимптомно. Однако возможно появление неспецифичных жалоб, таких как повышенная утомляемость, головные боли, мышечные боли, тошнота, нарушение сознания, снижение аппетита, ощущение холода, а также признаки гормональной недостаточности. Например, почти у 90% больных наблюдается недостаточность адренокортикотропного гормона, тогда как низкое содержание тиреотропного гормона регистрируется приблизительно у 80% пациентов. Редко отмечается развитие несахарного диабета, что вместе с результатами МРТ помогает провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями гипоталамо-гипофизарной зоны [2][5][7].

«Золотым стандартом» в диагностике гипофизита является биопсия гипофиза с последующим гистологическим исследованием полученного образца, являющаяся инвазивной методикой, в связи с чем применение её ограничено. В случае отсутствия показаний к хирургическому вмешательству, диагноз гипофизита устанавливается на основании клинических, лабораторных и нейровизуализационных данных. МРТ является предпочтительным методом диагностики при подозрении на гипофизит, позволяющим выявить изменения в данной области ещё до появления клинических симптомов [5][7]. В протокол МРТ-исследования рекомендуется включать Т1-ВИ до и после внутривенного введения контрастного препарата, а также Т2-ВИ (в корональных, сагиттальных и аксиальных плоскостях), с минимально возможной толщиной среза. Заподозрить гипофизит по данным МРТ можно по ряду признаков: симметричное увеличение объёма гипофиза в сочетании с утолщением воронки (или без него), диффузная неоднородность сигнала от ткани аденогипофиза, отсутствие типичного гиперинтенсивного сигнала на Т1-ВИ от задней доли. Стоить отметить, что в ряде случаев увеличение размеров гипофиза может быть неочевидным в связи с его исходно небольшими размерами и без оценки исследований в динамике интерпретация результатов затруднительна (рис. 1) [3][6].

В процессе проведения МРТ с усилением в активной фазе заболевания наблюдается интенсивное и неоднородное накопление контрастного препарата аденогипофизом [3][6].

В случае подозрения на гипофизит, результаты нейровизуализации помогают провести дифференциальную диагностику и исключить у пациентов всех возрастов аденому гипофиза, герминому, гистиоцитоз из клеток Лангерганса у подростков, краниофарингеому, кисту кармана Ратке и другие опухоли хиазмально-селлярной области. Кроме того, МРТ позволяет обнаружить вторичные изменения в гипоталамо-гипофизарной области, которые могут стать причиной гипопитуитаризма и несахарного диабета (рис. 2).

Помимо выявления основной патологии, МРТ исследование позволяет провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями селлярной области у пациентов всех возрастных категорий.

При первичном исследовании по поводу гипофизита наибольшие трудности в дифференциально-диагностическом поиске возникают при исключении аденомы гипофиза. Данное образование, как правило, приводит к асимметричному увеличению размеров гипофиза с отклонением воронки в ту или иную сторону. Аденомы, как правило, характеризуются медленным ростом и постепенным прогрессированием. При функционирующих образованиях клинически данная патология проявляется гиперсекрецией пролактина, СТГ и АКТГ (рис. 3).

У пациентов с установленным онкологическим заболеванием необходимо исключить метастатическое поражение гипофиза и его воронки. В клиническом плане на первое место выходят симптомы пангипопитуитаризма, хиазмальный синдром и головная боль (рис. 4). Немаловажно выявление других церебральных очагов метастатической диссеминации [9].

Среди дифференциально-диагностических признаков гипофизита можно выделить результаты мониторинга во время лечения кортикостероидами. При эффективности терапии отмечается быстрое уменьшение размеров гипофиза и воронки (рис. 5). Однако в некоторых случаях эти изменения носят временный характер, и впоследствии может произойти повторное увеличение гипофиза [6]. В научной литературе, посвящённой данной проблеме, отмечается, что процесс уменьшения объема гипофиза может варьироваться по продолжительности от одной недели до 3–8 недель [7].

В рамках долгосрочной динамики возможно развитие атрофических изменений в аденогипофизе, что приводит к формированию синдрома «пустого» турецкого седла. Параллельно могут наблюдаться фиброзные трансформации в структуре гипофиза, что указывает на прогрессирующее замещение паренхиматозной ткани соединительной тканью (рис. 6). Кроме того, при проведении последующих МРТ исследований возможно выявление субтотального или тотального снижения накопления контрастного вещества аденогипофизом, вплоть до появления участков с полным отсутствием контрастного усиления [6].

Заключение

Развитие гипофизита, несмотря на его потенциальное негативное влияние на пациента, не должно служить основанием для прекращения противоопухолевой терапии. В таких случаях необходимо внедрение заместительной терапии для коррекции вторичного гипокортицизма, гипотиреоза, а также, при возможности, гипогонадизма. Дополнительно может возникнуть потребность в лечении несахарного диабета, что требует индивидуального подхода и тщательной медицинской оценки [4].