Патогенетические особенности эпителиально-мезенхимального перехода при онкологических заболеваниях

Эпителиально‑мезенхимальный переход (ЭМП) – это клеточно‑биологический механизм, происходящий в широком диапазоне тканей под воздействием белков‑маркеров (E‑кадгерина, виментина, SNAIL, TWIST, SLUG, ZEB1, EMT‑TF), опухолевого микроокружения и генетических особенностей; представляет собой многоступенчатое развитие и преобразование клеток эпителиального фенотипа в клетки, приобретающие мезенхимальные черты разной степени выраженности. Данные квазимезенхимальные клетки характеризуются такими свойствами, как стволовость, опухолевая гетерогенность, повышенная инвазивность, лекарственная устойчивость и склонность к отдаленному метастазированию, что способствует пролиферации неопластических клеток, опухолевой диссеминации и инициации метастазирования. Это в свою очередь индуцирует возникновение резистентности к медикаментозной терапии и рецидива онкологических заболеваний.

В рамках данной работы проведен литературный обзор актуальных, индексированных в PubMed научных публикаций, посвященных феномену ЭМП. Целью исследования являлась оценка биохимических и молекулярных патогенетических механизмов ЭМП и влияние его маркеров на прогрессирование неопластических процессов и эффективность проводимого лечения.

На данный момент еще не составлена единая схема ЭМП, которая объединяла бы все молекулярные преобразования клеток с квазимезенхимальным фенотипом, однако анализируя особенности данной клеточной программы, можно выявить методы терапии, нацеленные на подавление пластичности раковых клеток, предотвращение индукции ЭМП путем блокирования контекстных сигналов и индукцию мезенхимально‑эпителиальный переход на определенных этапах развития опухоли, что позволит уменьшить риск опухолевой диссеминации и повысить эффективность лечения онкологических заболеваний.

1. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial–mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(3):178–196. PMID: 24556840. PMCID: PMC4240281. https://doi.org/10.1038/nrm3758

2. Nieto MA, Huang RYJ, Jackson RA, et al. EMT: 2016. Cell. 2016;166(1):21–45. PMID: 27368099. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.06.028

3. Van de Putte T, Maruhashi M, Francis A, et al. Mice lacking ZFHX1B, the gene that codes for Smad‑interacting protein‑1, reveal a role for multiple neural crest cell defects in the etiology of Hirschsprung disease‑mental retardation syndrome. Am J Hum Genet. 2003;72(2):465–470. PMID: 12522767. PMCID: PMC379238. https://doi.org/10.1086/346092

4. Caja L, Tan E‑J. Epithelium to mesenchyme transition. Encyclopedia of Cancer (Third Edition). 2019:14–23. https://doi.org/10.1016/B978‑0‑12‑801238‑3.65024‑9

5. Sato M, Shames D, Hasegawa Y. miRNAs in Transitions: EMT, MET, and EndoMT. MicroRNA in Regenerative Medicine. 2015:893–915. https://doi.org/10.1016/B978‑0‑12‑405544‑5.00034‑4

6. Ribatti D, Tamma R, Annese T. Epithelial‑Mesenchymal Transition in Cancer: A Historical Overview. Translational oncology. 2020;13(6):100773. PMID: 32334405. PMCID: PMC7182759. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100773

7. Williams ED, Gao D, Redfern A, et al. Controversies around epithelial‑mesenchymal plasticity in cancer metastasis. Nature Reviews Cancer. 2019;19(12):716–732. PMID: 31666716. PMCID: PMC7055151. https://doi.org/10.1038/s41568‑019‑0213‑x

8. Lambert AW, Pattabiraman DR, Weinberg RA. Emerging biological principles of metastasis. Cell. 2017;168(4):670– 691. PMID: 28187288. PMCID: PMC5308465. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.037

9. Gotoh O, Sugiyama Y, Takazawa Y, et al. Clinically relevant molecular subtypes and genomic alteration‑independent differentiation in gynecologic carcinosarcoma. Nature communications. 2019;10(1):4965. https://doi.org/10.1038/s41467‑019‑12985‑x

10. Ocaña OH, Córcoles R, Fabra A, et al. Metastatic colonization requires the repression of the epithelial‑mesenchymal transition inducer Prrx1. Cancer Cell. 2012;22(6):709–724. PMID: 23201163. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2012.10.012

11. Bornes L, Belthier G, van Rheenen J. Epithelial‑toMesenchymal Transition in the Light of Plasticity and Hybrid E/M States. Journal of clinical medicine. 2021;10(11):2403. PMID: 34072345. PMCID: PMC8197992. http://doi.org/10.3390/jcm10112403

12. Peinado H, Olmeda D, Cano A. Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype? Nat Rev Cancer. 2007;7(6):415–428. PMID: 1708028. https://doi.org/10.1038/nrc2131

13. Gheldof A, Berx G. Cadherins and epithelial‑to‑mesenchymal transition. Prog Mol Biol Transl Sci. 2013;116:317–336. PMID: 23481201. http://doi.org/10.1016/B978‑0‑12‑394311‑8.00014‑5

14. Petrova YI, Schecterson L, Gumbiner BM. Roles for E‑cadherin cell surface regulation in cancer. Mol Biol Cell. 2016;27(21):3233–3244. PMID: 27582386. PMCID: 5170857. http://doi.org/10.1091/mbc.E16‑01‑0058

15. Wong SHM, Fang CM, Chuah LH, et al. E‑cadherin: Its dysregulation in carcinogenesis and clinical implications. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;121:11–22. PMID: 29279096. http://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.11.010

16. Liu CY, Lin HH, Tang MJ, et al. Vimentin contributes to epithelial‑mesenchymal transition cancer cell mechanics by mediating cytoskeletal organization and focal adhesion maturation. Oncotarget. 2015;6(18):15966–15983. PMID: 25965826. PMCID: PMC4599250. http://doi.org/10.18632/oncotarget.3862

17. Siemens H, Jackstadt R, Hünten S, et al. miR‑34 and SNAIL form a double‑negative feedback loop to regulate epithelial‑mesenchymal transitions. Cell Cycle. 2011;10(24):4256–4271. PMID: 22134354. http://doi.org/10.4161/cc.10.24.18552

18. Watanabe K, Villarreal‑Ponce A, Sun P, et al. Mammary morphogenesis and regeneration require the inhibition of EMT at terminal end buds by Ovol2 transcriptional repressor. Dev Cell. 2014;29(1):59–74. PMID: 24735879. PMCID: PMC4062651. http://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.03.006

19. Shapiro IM, Cheng AW, Flytzanis NC, et al. An EMT‑driven alternative splicing program occurs in human breast cancer and modulates cellular phenotype. PLoS Genet. 2011;7(8):e1002218. PMID: 21876675. PMCID: PMC3158048. http://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002218

20. Warzecha CC, Sato TK, Nabet B, et al. ESRP1 and ESRP2 are epithelial cell‑type‑specific regulators of FGFR2 splicing. Mol Cell. 2009;33(5):591–601. PMID: 19285943. PMCID: PMC2702247. http://doi.org/10.1016/j.molcel.2009.01.025

21. Conn SJ, Pillman KA, Toubia J, et al. The RNA binding protein quaking regulates formation of circRNAs. Cell. 2015;160(6):1125–1134. PMID: 25768908. http://doi.org/10.1016/j.cell.2015.02.014

22. Hong J, Zhou J, Fu J, et al. Phosphorylation of Serine 68 of Twist1 by MAPKs stabilizes Twist1 Protein and Promotes Breast Cancer Cell Invasiveness. Cancer Res. 2011;71(11):3980– 3990. PMID: 21502402. PMID: PMC3107354. http://doi.org/10.1158/0008‑5472.CAN‑10‑2914

23. Xu J, Lamouille S, Derynck R. TGF‑beta‑induced epithelial to mesenchymal transition. Cell Res. 2009;19(2):156–172. PMID: 19153598. PMCID: PMC4720263. http://doi.org/10.1038/cr.2009.5

24. Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med. 2013;19(11):1423–1437. PMID: 24202395. PMCID: PMC 3954707. http://doi.org/10.1038/nm.3394

25. Puram SV, Tirosh I, Parikh AS, et al. Single‑Cell Transcriptomic Analysis of Primary and Metastatic Tumor Ecosystems in Head and Neck Cancer. Cell. 2017;171(7):1611– 1624.e24. PMID: 29198524. PMCID: PMC5878932. http://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.044

26. Shibue T, Weinberg RA. EMT, CSCs, and drug resistance: the mechanistic link and clinical implications. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(10):611–629. PMID: 28397828. PMCID: PMC: 5720366. http://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.44

27. Long H, Xiang T, Qi W, et al. CD133+ ovarian cancer stem‑like cells promote non‑stem cancer cell metastasis via CCL5 induced epithelial‑mesenchymal transition. Oncotarget. 2015;6(8):5846–5859. PMID: 25788271. PMCID: PMC4467406. http://doi.org/10.18632/oncotarget.3462

28. Bierie B, Pierce SE, Kroeger C, et al. Integrin‑β4 identifies cancer stem cell‑enriched populations of partially mesenchymal carcinoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(12):E2337–E2346. http://doi.org/10.1073/pnas.1618298114

29. Mehlen P, Puisieux A. Metastasis: a question of life or death. Nat Rev Cancer. 2006;6(6):449–458. PMID: 16723991. http://doi.org/10.1038/nrc1886

30. Krebs AM, Mitschke J, Lasierra Losada M, et al. The EMTactivator Zeb1 is a key factor for cell plasticity and promotes metastasis in pancreatic cancer. Nat Cell Biol. 2017;19(5):518–529. PMID: 28414315. http://doi.org/10.1038/ncb3513

31. Aceto N, Bardia A, Miyamoto DT, et al. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis. Cell. 2014;158(5):1110–1122. PMID: 25171411. PMCID: PMC4149753. http://doi.org/10.1016/j.cell.2014.07.013

32. Revenu C, Gilmour D. EMT 2.0: shaping epithelia through collective migration. Curr Opin Genet Dev. 2009;19(4):338–342. PMID: 19464162. http://doi.org/10.1016/j.gde.2009.04.007

33. Tsai JH, Donaher JL, Murphy DA, et al. Spatiotemporal regulation of epithelial‑mesenchymal transition is essential for squamous cell carcinoma metastasis. Cancer Cell. 2012;22(6):725– 736. PMID: 23201165. PMCID: PMC3522773. http://doi.org/10.1016/j.ccr.2012.09.022

34. Braun S, Vogl FD, Naume B, et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(8):793–802. PMID: 16120859. http://doi.org/10.1056/NEJMoa050434

35. Klein CA. Selection and adaptation during metastatic cancer progression. Nature. 2013;501(7467):365–372. PMID: 24048069. http://doi.org/10.1038/nature12628

36. Dagogo‑Jack I, Shaw AT. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(2):81–94. PMID: 29115304. http://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.166

37. Koren S, Reavie L, Couto JP, et al. PIK3CA(H1047R) induces multipotency and multi‑lineage mammary tumours. Nature. 2015;525(7567):114–118. PMID: 26266975. http://doi.org/10.1038/nature14669

38. Pastushenko I, Brisebarre A, Sifrim A, et al. Identification of the tumour transition states occurring during EMT. Nature. 2018;556(7702):463–468. PMID: 29670281. http://doi.org/10.1038/s41586‑018‑0040‑3

39. Thiery JP, Acloque H, Huang RY, et al. Epithelialmesenchymal transitions in development and disease. Cell. 2009;139(5):871–890. PMID: 19945376. http://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.007

40. Saxena M, Stephens MA, Pathak H, et al. Transcription factors that mediate epithelial‑mesenchymal transition lead to multidrug resistance by upregulating ABC transporters. Cell Death Dis. 2011;2(7):e179. PMID: 21734725. PMCID: PMC3199722. http://doi.org/10.1038/cddis.2011.61

41. Byers LA, Diao L, Wang J, et al. An epithelial‑mesenchymal transition gene signature predicts resistance to EGFR and PI3K inhibitors and identifies Axl as a therapeutic target for overcoming EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res. 2013;19(1):279–290. PMID: 23091115. PMCID: PMC3567921. http://doi.org/10.1158/1078‑0432.CCR‑12‑1558

42. Hata AN, Niederst MJ, Archibald HL, et al. Tumor cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition. Nat Med. 2016;22(3):262–269. PMID: 26828195. PMCID: PMC4900892. http://doi.org/10.1038/nm.4040

43. Terry S, Savagner P, Ortiz‑Cuaran S, et al. New insights into the role of EMT in tumor immune escape. Mol Oncol. 2017;11(7):824–846. PMID: 28614624. PMCID: PMC5496499. http://doi.org/10.1002/1878‑0261.12093

44. Dongre A, Rashidian M, Reinhardt F, et al. Epithelial‑toMesenchymal Transition Contributes to Immunosuppression in Breast Carcinomas. Cancer Res. 2017;77(15):3982–3989. PMID: 28428275. PMCID: PMC5541771. http://doi.org/10.1158/0008‑5472.CAN‑16‑3292

45. Noman MZ, Janji B, Abdou A, et al. The immune checkpoint ligand PD‑L1 is upregulated in EMT‑activated human breast cancer cells by a mechanism involving ZEB‑1 and miR‑200. Oncoimmunology. 2017;6(1):e1263412. PMID: 28197390. PMCID: PMC5283623. http://doi.org/10.1080/216240 2X.2016.1263412

46. Kudo‑Saito C, Shirako H, Takeuchi T, et al. Cancer metastasis is accelerated through immunosuppression during Snailinduced EMT of cancer cells. Cancer Cell. 2009;15(3):195–206. PMID: 19249678. http://doi.org/10.1016/j.ccr.2009.01.023

47. Byers LA, Gerber D, Peguero J, et al. A phase I/II and pharmacokinetic study of BGB324, a selective AXL inhibitor as monotherapy and in combination with erlotinib in patients with advanced non‑small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cancer. 2016;69(1):S18–S19. http://doi.org/10.1016/S0959‑8049(16)32636‑3

48. Pattabiraman DR, Bierie B, Kober KI, et al. Activation of PKA leads to mesenchymal‑to‑epithelial transition and loss of tumor‑initiating ability. Science. 2016;351(6277):aad3680. PMID: 26941323. PMCID: PMC5131720. http://doi.org/10.1126/science.aad3680

49. Herbertz S, Sawyer JS, Stauber AJ, et al. Clinical development of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a small molecule inhibitor of transforming growth factor‑beta signaling pathway. Drug Des Devel Ther. 2015;9:4479–4499. PMID: 26309397. PMCID: PMC4539082. https://doi.org/10.2147/DDDT.S86621