Выживаемость пациентов с первичной меланомой кожи 0-IIа и IIb-IIc st., в зависимости от наличия в ткани опухоли мутации BRAF и способа хирургического лечения

Актуальность: Меланома кожи является чрезвычайно агрессивным заболеванием с непредсказуемым прогнозом. Даже у пациентов со сходными параметрами опухоли и объемом хирургического лечения показатели выживаемости могут отличаться. Объем хирургической резекции первичной меланомы кожи является устоявшейся величиной, а наличие мутации в гене BRAF в опухоли – неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости пациентов. Наличие мутации используется в основном как маркер для назначения таргетной терапии. Неизученными остаются вопросы влияния объема хирургического вмешательства и способа восстановления дефекта тканей на выживаемость пациентов сходных стадий. Также не изучались вопросы влияния мутации гена BRAF в опухоли на выживаемость больных с меланомой кожи, в зависимости от способа хирургического вмешательства. Проанализированы результаты хирургического лечения 221 пациента с первичной меланомой кожи 0–IIa и IIb–IIc st., у которых была определена мутация BRAF и выполнен разный объем иссечения опухоли с закрытием операционного дефекта тканей.

Цель исследования: Проанализировать влияние наличия мутации BRAF в опухоли на 5-летнюю выживаемость пациентов с первичной меланомой кожи 0–IIa и IIb–IIc st., в зависимости от объема оперативного лечения и способа замещения дефекта тканей.

Материалы и методы: Использованы данные о 221 пациенте с первичной меланомой кожи 0–IIa и IIb–IIc st., которые оценивались по наличию или отсутствию мутации BRAF, объему иссечения опухоли, способу закрытия дефекта тканей. Пациенты были разделены на 2 группы: основную (с выполнением широкого иссечения опухоли и пластическим замещением дефекта тканей) и группу сравнения (со стандартным отступлением от края опухоли и линейным ушиванием дефекта тканей). Всем пациентам после оперативного вмешательства выполнен анализ опухоли на наличие мутации BRAF в гене p.V600E/K ПЦР – методом real-time. ДНК выделялась с помощью набора cobas® DNA Sample Preparation Kit на анализаторе cobas Z480. Применены методы статистической обработки полученного материала: частотный анализ, z-test для проверки равенства долей, метод анализа выживаемости Каплан-Майера. Использованы пакеты MedCalc 12.5 (1993–2013, MedCalc Software) и SPSS 26 (IBM Corp., 2019 г., IBM SPSS Statistics для Windows, Армонк, Нью-Йорк, США).

Результаты: Выявлено, что применение широкого иссечения первичной меланомы кожи 0–IIa и IIb–IIc st. у пациентов с последующим пластическим замещением дефекта тканей по сравнению с пациентами со стандартным отступлением от края первичной опухоли и линейным ушиванием дефекта тканей увеличивало 5-летнюю выживаемость без прогрессирования, а у пациентов 0–IIa st. – 5-летнюю общую выживаемость. У пациентов с 0–IIa st. и положительной мутацией в гене BRAF были улучшены показатели 5-летней выживаемости без прогрессирования при применении широкого способа иссечения опухоли с реконструктивно-пластическим компонентом закрытия дефекта.

Выводы: У пациентов с первичной МК 5-летняя выживаемость без прогрессирования была больше при выполнении им широкого иссечения первичной опухоли с последующим пластическим замещением дефекта тканей, чем у пациентов со стандартным иссечением первичной опухоли и линейным ушиванием дефекта тканей с 0–IIa st. на 20,9% (р = 0,005), и в 5-летней общей выживаемости на 13,0% (р = 0,031); у пациентов с IIb–IIc st. в 5-летней выживаемости без прогрессирования на 23,7% (р = 0,017) без влияния мутации в гене BRAF. У пациентов с 0–IIa st. и положительной мутацией в гене BRAF с широким иссечением первичной опухоли выявлено увеличение 5-летней выживаемости без прогрессирования по сравнению с пациентами со стандартным отступом при иссечении опухоли на 20,7% (р = 0,047).

1. Trager MH, Queen D, Samie FH, Carvajal RD, Bickers DR, Geskin LJ. Advances in prevention and surveillance of cutaneous malignancies. Am J Med. 2020;133(4):417–423. PMID: 31712100. PMCID: PMC7709483. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.10.008

2. Tímár J, Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. PMID: 35628196. PMCID: PMC9140388. https://doi.org/10.3390/ijms23105384

3. Weiss SA, Hanniford D, Hernando E, Osman I. Revisiting determinants of prognosis in cutaneous melanoma. Cancer. 2015;121(23):4108–4123. PMID: 26308244. PMCID: PMC4666819. https://doi.org/10.1002/cncr.29634

4. Villani A, Scalvenzi M, Micali G, et al. Management of advanced invasive melanoma: new strategies. Adv Ther. 2023;40(8):3381–3394. PMID: 37306810. PMCID: PMC10329960. https://doi.org/10.1007/s12325-023-02555-5

5. Salmi S, Siiskonen H, Sironen R, et al. The number and localization of CD68+ and CD163+ macrophages in different stages of cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2019;29(3):237–247. PMID: 30399061. PMCID: PMC6493694. https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000522

6. Simiczyjew A, Dratkiewicz E, Mazurkiewicz J, Ziętek M, Matkowski R, Nowak D. The influence of tumor microenvironment on immune escape of melanoma. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8359. PMID: 33171792. PMCID: PMC7664679. https://doi.org/10.3390/ijms21218359

7. Казубская Т.П., Мехеда Л.В., Трофимов Е.И. и др. Меланома, молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза: классификация, этиология, факторы риска, braf, nras мутации. Вопросы онкологии. 2022;68(6):725–732. https://doi.org/10.37469/05073758-2022-68-6-725-732

8. Строяковский Д.Л., Абдулоева Н.Х., Демидов Л.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли. 2022;12 (3S2-1):287–306. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2287-306

9. Seth R, Messersmith H, Kaur V, et al. Systemic therapy for melanoma:ASCO guideline. JClin Oncol. 2020;38(33):3947–3970. Published correction appears in J Clin Oncol. 2023;41(34):5331. PMID: 32228358. https://doi.org/10.1200/JCO.20.00198

10. Wada-Ohno M, Ito T, Furue M. Adjuvant therapy for melanoma. Curr Treat Options Oncol. 2019;20(8):63. PMID: 31236710. https://doi.org/10.1007/s11864-019-0666-x

11. Orlova KV, Ledin EV, Zhukova NV, et al. Real-world experience with targeted therapy in BRAF mutant advanced melanoma patients: results from a multicenter retrospective observational study Advanced Melanoma in Russia (Experience) (ADMIRE). Cancers (Basel). 2021;13(11):2529. PMID: 34064013. PMCID: PMC8196785. https://doi.org/10.3390/cancers13112529

12. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al; European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO), and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: diagnostics: update 2022. Eur J Cancer. 2022;170:236–255. PMID: 35570085. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.03.008

13. Harrell MI, Iritani BM, Ruddell A. Tumor-induced sentinel lymph node lymphangiogenesis and increased lymph flow precede melanoma metastasis. Am J Pathol. 2007;170(2):774–786. PMID: 17255343. PMCID: PMC1851877. https://doi.org/10.2353/ajpath.2007.060761

14. Abouelkheir GR, Upchurch BD, Rutkowski JM. Lymphangiogenesis: fuel, smoke, or extinguisher of inflammation’s fire? Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(8):884–895. PMID: 28346012. PMCID: PMC5407543. https://doi.org/10.1177/1535370217697385

15. Van der Auwera I, Cao Y, Tille JC, et al. First international consensus on the methodology of lymphangiogenesis quantification in solid human tumours. Br J Cancer. 2006;95(12):1611–1625. PMID: 17117184. PMCID: PMC2360768. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603445