Патобиохимические особенности развития пострезекционной печеночной недостаточности и перспективы ее метаболической коррекции

В обзоре представлен анализ современных представлений о патофизиологии и патобиохимии состояний после обширных резекций печеночной паренхимы с обозначением возможных путей хирургической и метаболической коррекции, в том числе молекулярных мишеней для перспективного терапевтического воздействия. В качестве ключевых патогенетических факторов развития печеночной недостаточности после обширных резекций печеночной паренхимы рассматриваются снижение остаточного объема ткани или синдром «малой доли», отек паренхимы вследствие гиперперфузии и нарушения оттока венозной крови, септические осложнения, ишемия-реперфузия органа, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс. С учетом вышеперечисленного перспективными направлениями коррекции состояний после гепатэктомии является использование средств, снижающих давление в портальной системе (аналог соматостатина октреотид и вазопрессина терлипрессин, пропранолол), энерготропных метаболических препаратов (комбинированные препараты сукцината и антиоксидантов, донаторы газотрансмиттеров), антибиотикотерпии и синбиотиков для профилактики инфекционных осложнений. Используемые в настоящее время в клинической практике подходы не всегда способны эффективно справляться с осложнениями после обширных резекций печени, поэтому фундаментальные исследования должны быть направлены на поиск и создание эффективных стратегий профилактики и терапии пострезекционной печеночной недостаточности.

1. Rahbari NN, Garden OJ, Padbury R, et al. Posthepatectomy liver failure: a definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS). Surgery. 2011;149(5):713-724. PMID: 21236455. https://doi.org/10.1016/j.surg.2010.10.001

2. Paugam-Burtz C, Janny S, Delefosse D, et al. Prospective validation of the “fifty-fifty” criteria as an early and accurate predictor of death after liver resection in intensive care unit patients. Ann Surg. 2009;249(1):124-128. PMID: 19106687. https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31819279cd

3. Balzan S, Belghiti J, Farges O, et al. The “50-50 criteria” on postoperative day 5: an accurate predictor of liver failure and death after hepatectomy. Ann Surg. 2005;242(6):824-829. PMID: 16327492. PMCID: PMC1409891. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000189131.90876.9e

4. Michalopoulos GK, Bhushan B. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(1):40-55. PMID: 32764740. https://doi.org/10.1038/s41575-020-0342-4

5. Elchaninov AV, Fatkhudinov TK, Usman NY, et al. Dynamics of macrophage populations of the liver after subtotal hepatectomy PMC6038314. https://doi.org/10.1186/s12865-018-0260-1

6. Orue-Echebarria MI, Lozano P, Olmedilla L, García Sabrido JL, Asencio JM. “Small-for-flow” syndrome: concept evolution. J Gastrointest Surg. 2020;24(6):1386-1391. PMID: 32314232. https://doi.org/10.1007/s11605-020-04576-9

7. Masuda Y, Yoshizawa K, Ohno Y, Mita A, Shimizu A, Soejima Y. Small-for-size syndrome in liver transplantation: definition, pathophysiology and management. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2020;19(4):334-341. PMID: 32646775. https://doi.org/10.1016/j.hbpd.2020.06.015

8. Papamichail M, Pizanias M, Heaton ND. Minimizing the risk of small-for-size syndrome after liver surgery. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2022;21(2):113-133. PMID: 34961675. https://doi.org/10.1016/j.hbpd.2021.12.005

9. Lautt WW, Legare DJ, d’Almeida MS. Adenosine as putative regulator of hepatic arterial flow (the buffer response). Am J Physiol. 1985;248(3 Pt 2):H331-H338. PMID: 2579585. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1985.248.3.H331

10. Cheng P, Li Z, Fu Z, Jian Q, Deng R, Ma Y. Small-forsize syndrome and graft inflow modulation techniques in liver transplantation. Dig Dis. 2023;41(2):250-258. PMID: 35753308. https://doi.org/10.1159/000525540

11. Ezhilarasan D. Endothelin-1 in portal hypertension: the intricate role of hepatic stellate cells. Exp Biol Med (Maywood). 2020;245(16):1504-1512. PMID: 32791849. PMCID: PMC7553093. https://doi.org/10.1177/1535370220949148

12. Li ZW, Wang L. The role of liver sinusoidal endothelial cells in liver remodeling after injury. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2023;22(1):22-27. PMID: 36182636. https://doi.org/10.1016/j.hbpd.2022.09.007

13. Ходосовский М.Н. Коррекция окислительных повреждений при синдроме ишемии-реперфузии печени. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2016;(4):20-25.

14. Lu X, Ding Y, Liu H, et al. The role of hydrogen sulfide regulation of autophagy in liver disorders. Int J Mol Sci. 2022;23(7):4035. PMID: 35409395. PMCID: PMC8999478. https://doi.org/10.3390/ijms23074035

15. Sun HJ, Wu ZY, Nie XW, Wang XY, Bian JS. Implications of hydrogen sulfide in liver pathophysiology: mechanistic insights and therapeutic potential. J Adv Res. 2020;27:127-135. PMID: 33318872. PMCID: PMC7728580. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.05.010

16. Pretzsch E, Nieß H, Khaled NB, et al. Molecular mechanisms of ischaemia-reperfusion injury and regeneration in the liver-shock and surgery-associated changes. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12942. PMID: 36361725. PMCID: PMC9657004. https://doi.org/10.3390/ijms232112942

17. Bagur R, Hajnóczky G. Intracellular Ca2+ sensing: its role in calcium homeostasis and signaling. Mol Cell. 2017;66(6):780- 788. PMID: 28622523. PMCID: PMC5657234. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.05.028

18. Bertheloot D, Latz E, Franklin BS. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death. Cell Mol Immunol. 2021;18(5):1106-1121. PMID: 33785842. PMCID: PMC8008022. https://doi.org/10.1038/s41423-020-00630-3

19. Rampes S, Ma D. Hepatic ischemia-reperfusion injury in liver transplant setting: mechanisms and protective strategies. J Biomed Res. 2019;33(4):221-234. PMID: 32383437. PMCID: PMC6813524. https://doi.org/10.7555/JBR.32.20180087

20. Machado IF, Palmeira CM, Rolo AP. Preservation of mitochondrial health in liver ischemia/reperfusion injury. Biomedicines. 2023;11(3):948. PMID: 36979927. PMCID: PMC10046671. https://doi.org/10.3390/biomedicines11030948

21. Muscate F, Woestemeier A, Gagliani N. Functional heterogeneity of CD4+ T cells in liver inflammation. Semin Immunopathol. 2021;43(4):549-561. PMID: 34463867. PMCID: PMC8443520. https://doi.org/10.1007/s00281-021-00881-w

22. Middleton P, Vergis N. Mitochondrial dysfunction and liver disease: role, relevance, and potential for therapeutic modulation. Therap Adv Gastroenterol. 2021;14:17562848211031394. PMID: 34377148. PMCID: PMC8320552. https://doi.org/10.1177/17562848211031394

23. Bertheloot D, Latz E, Franklin BS. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death. Cell Mol Immunol. 2021;18(5):1106-1121. PMID: 33785842. PMCID: PMC8008022. https://doi.org/10.1038/s41423-020-00630-3

24. Lai HF, Chau IY, Lei HJ, et al. Postoperative fever after liver resection: incidence, risk factors, and characteristics associated with febrile infectious complication. PLoS One. 2022;17(1):e0262113. PMID: 35025947. PMCID: PMC8758093. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0262113

25. Schindl MJ, Redhead DN, Fearon KC, Garden OJ, Wigmore SJ; Edinburgh Liver Surgery and Transplantation Experimental Research Group (eLISTER). The value of residual liver volume as a predictor of hepatic dysfunction and infection after major liver resection. Gut. 2005;54(2):289-296. PMID: 15647196. PMCID: PMC1774834. https://doi.org/10.1136/gut.2004.04652

26. Murtha-Lemekhova A, Fuchs J, Ghamarnejad O, Nikdad M, Probst P, Hoffmann K. Influence of cytokines, circulating markers and growth factors on liver regeneration and post-hepatectomy liver failure: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;11(1):13739. PMID: 34215781. PMCID: PMC8253792. https://doi.org/10.1038/s41598-021-92888-4

27. Capussotti L, Viganò L, Giuliante F, Ferrero A, Giovannini I, Nuzzo G. Liver dysfunction and sepsis determine operative mortality after liver resection. Br J Surg. 2009;96(1):88-94. PMID: 19109799. https://doi.org/10.1002/bjs.6429

28. Chen WZ, Hu KP, Xu RY, Pan WD. Beneficial effect of splenic artery ligation on bacterial translocation after major liver resection in rats. Dig Liver Dis. 2013;45(3):233-237. PMID: 23157976. https://doi.org/10.1016/j.dld.2012.09.009

29. Meghraoui-Kheddar A, Chousterman BG, Guillou N, et al. Two new neutrophil subsets define a discriminating sepsis signature. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(1):46-59. PMID: 34731593. https://doi.org/10.1164/rccm.202104-1027OC

30. Denning NL, Aziz M, Gurien SD, Wang P. DAMPs and NETs in sepsis. Front Immunol. 2019;10:2536. PMID: 31736963. PMCID: PMC6831555. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02536

31. Press AT, Babic P, Hoffmann B, et al. Targeted delivery of a phosphoinositide 3-kinase γ inhibitor to restore organ function in sepsis. EMBO Mol Med. 2021;13(10):e14436. PMID: 34472699. PMCID: PMC8495460. https://doi.org/10.15252/emmm.202114436

32. Li G, Wang B, Ding X, Zhang X, Tang J, Lin H. Plasma extracellular vesicle delivery of miR-210-3p by targeting ATG7 to promote sepsis-induced acute lung injury by regulating autophagy and activating inflammation. Exp Mol Med. 2021;53(7):1180-1191. PMID: 34321587. PMCID: PMC8333093. https://doi.org/10.1038/s12276-021-00651-6

33. Søreide JA, Deshpande R. Post hepatectomy liver failure (PHLF) - recent advances in prevention and clinical management. Eur J Surg Oncol. 2021;47(2):216-224. PMID: 32943278. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.09.001

34. Rahnemai-Azar AA, Cloyd JM, Weber SM, et al. Update on liver failure following hepatic resection: strategies for prediction and avoidance of post-operative liver insufficiency. J Clin Transl Hepatol. 2018;6(1):97-104. PMID: 29577036. PMCID: PMC5863005. https://doi.org/10.14218/JCTH.2017.00060

35. Chan KS, Low JK, Shelat VG. Associated liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy: a review. Transl Gastroenterol Hepatol. 2020;5:37. PMID: 32632388. PMCID: PMC7063517. https://doi.org/10.21037/tgh.2019.12.01

36. Fabes J, Ambler G, Shah B, et al. Protocol for a prospective double-blind, randomised, placebo-controlled feasibility trial of octreotide infusion during liver transplantation. BMJ Open. 2021;11(12):e055864. PMID: 34857585. PMCID: PMC8640665. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-055864

37. Алиханов Р.Б., Сорокина А.В., Забозлаев Ф.Г., Панченков Д.Н., Астахов Д.А. Роль октреотида и преднизолона в профилактике пострезекционной печеночной недостаточности. Экспериментальное исследование. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(2):66-68. PMID: 26977871. https://doi.org/10.17116/hirurgia2016266-68

38. Liu HT, Huang YC, Cheng SB, Huang YT, Lin PT. Effects of coenzyme Q10 supplementation on antioxidant capacity and inflammation in hepatocellular carcinoma patients after surgery: a randomized, placebo-controlled trial. Nutr J. 2016;15(1):85. PMID: 27716246. PMCID: PMC5053088. https://doi.org/10.1186/s12937-016-0205-6

39. Восканян С.Э., Найденов Е.В., Артемьев А.И. и др. Сравнительные результаты применения гепатопротекторов для профилактики печеночной недостаточности при обширных резекциях печени. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(9):71-75. PMID: 27723699. https://doi.org/10.17116/hirurgia2016971-75

40. Hu Q, Lukesh JC 3rd. H S donors with cytoprotective ef fects in models of MI/R injury and chemotherapy-induced cardio toxicity. Antioxidants (Basel). 2023;12(3):650. PMID: 36978898. PMCID: PMC10045576. https://doi.org/10.3390/antiox12030650

41. Magierowska K, Bakalarz D, Wójcik D, et al. Evidence for cytoprotective effect of carbon monoxide donor in the development of acute esophagitis leading to acute esophageal epithelium lesions. Cells. 2020;9(5):1203. PMID: 32408627. PMCID: PMC7291282. https://doi.org/10.3390/cells9051203

42. Liang J, Ye Z, Chen S, Wan C, Pan W. The mechanism of bacterial translocation after major hepatectomy in cirrhotic rats. Clinics in Surgery. 2018;3:2002.

43. Usami M, Miyoshi M, Kanbara Y, et al. Effects of perioperative synbiotic treatment on infectious complications, intestinal integrity, and fecal flora and organic acids in hepatic surgery with or without cirrhosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011;35(3):317- 328. PMID: 21527594. https://doi.org/10.1177/0148607110379813

44. Zhang CY, Dong X, Gao J, Lin W, Liu Z, Wang Z. Nanoparticle-induced neutrophil apoptosis increases survival in sepsis and alleviates neurological damage in stroke. Sci Adv. 2019;5(11):eaax7964. PMID: 31723603. PMCID: PMC6834394. https://doi.org/10.1126/sciadv.aax7964