Особенности дизайна доклинических исследований препаратов генной терапии in vivo. Часть 1: фармакологические исследования

Статья посвящена особенностям дизайна доклинических исследований (ДКИ) и проведению фармакологических исследований препаратов генной терапии (ГТЛП) in vivo, основанных на введении векторов с рекомбинантными нуклеиновыми кислотами в организм пациента для коррекции генетических нарушений и терапии онкологических заболеваний. К 2025 г. в мире зарегистрировано около 20 in vivo ГТЛП, включая три в РФ. Отсутствие единых регуляторных требований к ДКИ обусловлено быстрым развитием технологий и ограниченным опытом экспертной оценки. В работе подчеркивается необходимость гармонизации требований ЕАЭС со стандартами ЕС к проведению ДКИ in vivo ГТЛП, приводится общая схема ДКИ, указываются риски, связанные с использованием этой группы препаратов, и отмечаются основные аспекты проведения фармакологических исследований, выявленные в результате анализа экспертных отчетов мировых производителей ГТЛП. 

1. Совет Евразийской экономической комиссии. Решение от 3 ноября 2016 г. № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Дата обращения: 13.04.2025. https://docs.eaeunion.org/upload/iblock/cf0/9pi8f6zal9za9xhhcz1lt5aq6nxd7gvi/cncd_21112016_78_doc.pdf

2. European Medicines Agency. Assessment Report: Zolgensma. International Non-Proprietary Name: Onasemnogene abeparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/004750/0000. European Medicines Agency; 2020. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/zolgensma-eparpublic-assessment-report_en.pdf

3. European Medicines Agency. Assessment Report: Luxturna. International Non-Proprietary Name: Voretigene neparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/004451/0000. European Medicines Agency; 2019. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/luxturna-epar-public-assessmentreport_en.pdf

4. European Medicines Agency. Assessment Report: Upstaza. International Non-Proprietary Name: Eladocagene exuparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/005352/0000. European Medicines Agency; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/upstaza-epar-public-assessment-report_en.pdf

5. European Medicines Agency. Assessment Report: Roctavian. International Non-Proprietary Name: Valoctocogene roxaparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/005830/0000. European Medicines Agency; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/roctavian-epar-publicassessment-report_en.pdf

6. European Medicines Agency. Assessment Report: Durveqtix. International non-proprietary name: Fidanacogene elaparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/004774/0000. European Medicines Agency; 2024. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/durveqtix-epar-public-assessment-report_en.pdf

7. European Medicines Agency. Assessment Report: Glybera. International Nonproprietary Name: Alipogene tiparvovec. Procedure No. EMEA/H/C/002145. European Medicines Agency; 2012. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/glybera-epar-public-assessment-report_en.pdf

8. Summary Basis for Regulatory Action – HEMGENIX. FDA; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.fda.gov/media/164094/download?attachment

9. Summary Basis for Regulatory Action – ELEVIDYS. FDA; 2023. Accessed April 13, 2025. https://www.fda.gov/media/169746/download?attachment

10. European Medicines Agency. Assessment Report: Imlygic. International Non-Proprietary Name: Talimogene laherparepvec. Procedure No. EMEA/H/C/002771/0000European Medicines Agency; 2019. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/imlygic-epar-public-assessment-report_en.pdf

11. Delytact Injection_Daiichi Sankyo Company, Limited_Review Report. PMDA; 2021. Accessed April 13, 2025. https://www.pmda.go.jp/files/000242808.pdf

12. Summary Basis for Regulatory Action – VYJUVEK. FDA; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.fda.gov/media/169342/download?attachment

13. Summary Basis for Regulatory Action – ADSTILADRIN. FDA; 2022. Accessed April 13, 2025. https://www.fda.gov/media/164532/download?attachment

14. Мельникова Е.В., Рачинская О.А., Меркулов В.А. Высокотехнологические лекарственные препараты на основе онколитических вирусов (часть 1: разработка и регистрация в КНР). Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2021;11(3):148–159. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-148-159

15. Collategene Intramuscular Injection 4 mg__AnGes, Inc.__ Review Report. PMDA; 2019. Accessed April 13, 2025. https://www.pmda.go.jp/files/000231386.pdf

16. Неоваскулген® (Neovasculgen). Регистр лекарственных средств России. Дата обновления: 07.03.2025. Дата обращения: 13.04.2025. https://www.rlsnet.ru/drugs/neovaskulgen-41743

17. Астапова О.В., Берчатова А.А. Генотерапевтические препараты: аспекты доклинического изучения безопасности. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(1):73–96. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-1-329

18. Мельникова Е.В., Меркулова О.В., Меркулов В.А. Мировая практика научного консультирования по вопросам разработки и регистрации инновационных препаратов. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(3):167– 177. https://doi.org/10.30895/2221-996x-2021-21-3-167-177

19. European Medicines Agency. Guideline on the quality, non-clinical and clinical aspects of gene therapy medicinal products. European Medicines Agency; 2018. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-non-clinical-and-clinical-aspects-gene-therapymedicinal-products_en.pdf

20. Moffit JS, Blanset DL, Lynch JL, et al. Regulatory consideration for the nonclinical safety assessment of gene therapies. Hum Gene Ther. 2022;33(21–22):1126–1141. PMID: 35994386. PMCID: PMC9700330. https://doi.org/10.1089/hum.2022.090

21. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

22. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals S6(R1). International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; 2011. Accessed April 13, 2025. https://database.ich.org/sites/default/files/S6_R1_Guideline_0.pdf

23. Chowdhury EA, Meno-Tetang G, Chang HY, et al. Current progress and limitations of AAV mediated delivery of protein therapeutic genes and the importance of developing quantitative pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. Adv Drug Deliv Rev. 2021;170:214–237. PMID: 33486008. https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.01.017

24. Ail D, Ren D, Brazhnikova E, et al. Systemic and local immune responses to intraocular AAV vector administration in non-human primates. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;24:306– 316. PMID: 35229004. PMCID: PMC8844404. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.01.011

25. Ros-Gañán I, Hommel M, Trigueros-Motos L, et al. Optimising the IgG-degrading enzyme treatment regimen for enhanced adeno-associated virus transduction in the presence of neutralising antibodies. Clin Transl Immunology. 2022;11(2):e1375. PMID: 35228870. PMCID: PMC8867416. https://doi.org/10.1002/cti2.1375

26. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (Text with EEA relevance). EUR-Lex; 2022. Accessed April 13, 2025. http://data.europa.eu/eli/reg/2004/726/oj