Лучевая диагностика токсического поражения спинного мозга и периферической нервной системы как иммуноопосредованного осложнения противоопухолевой терапии

Введение

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) произвели революцию в лечении онкологических заболеваний. Методы этой терапии постоянно совершенствуются, что способствует достижению более высоких результатов. Однако применение ИКТ сопряжено с риском развития иммуноопосредованных побочных эффектов. Иммунотерапевтические осложнения (immune-related adverse events, irAE) существенно отличаются от побочных эффектов цитотоксических агентов или таргетной терапии [1]. Эти реакции могут затрагивать широкий спектр органов и систем, включая нервную систему. Обычно они проявляются легко, но в некоторых случаях могут иметь тяжёлое течение и быть фатальными [2]. Согласно литературным данным, частота возникновения irAE варьирует от 13,7 до 26% [3].

Неврологическая токсичность является редким, но потенциально тяжёлым осложнением, отмечаемым в 1–5% случаев, в зависимости от типа проводимой терапии [4][5]. ИКТ – это класс препаратов, блокирующих действие рецепторов CTLA-4 и PD-1 с помощью моноклональных антител. Это приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа Т-лимфоцитов, что, в свою очередь, может обеспечить значительный терапевтический эффект в борьбе с злокачественными новообразованиями [4]. Однако, как и в других тканях, в центральной и периферической нервной системе эти моноклональные антитела вызывают постоянную и системную активацию гуморальной и клеточной иммунных реакций. Это усиливает противоопухолевый иммунитет, но одновременно может приводить к аутоиммунным повреждениям собственных клеток организма. Среди неврологических побочных эффектов, связанных с применением данных методов, выделяют расстройства спинного мозга и периферической нервной системы (ПНС), включая острые и хронические демиелинизирующие заболевания, миелиты, различные формы нейропатий черепных нервов, миастенический синдром и миозиты [5].

Поскольку иммунотерапия с использованием ИКТ является относительно новой в клинической практике, многие врачи-рентгенологи еще недостаточно знакомы с характерными рентгенологическими признаками irAE. Тем не менее, осведомлённость о таких нежелательных явлениях и их визуализационных особенностях крайне важна для эффективной междисциплинарной работы по своевременной диагностике и лечению. Следует учитывать, что выявленные изменения могут быть вызваны не только побочными эффектами терапии, но и другими причинами, включая метастазы или сопутствующие заболевания. Поэтому дифференциальная диагностика, основанная на анализе клинической картины, лабораторных данных и результатов визуализации, имеет решающее зна­чение [4].

Далее мы рассмотрим клинические и рентгенологические особенности наиболее значимых реакций, связанных со спинным мозгом и периферической нервной системой, основываясь на доступных литературных данных о клинических и визуализационных результатах irAE, индуцированных современными препаратами.

Лучевая диагностика заболеваний спинного мозга

Миелит

Миелит представляет собой редкое, но серьёзное осложнение, возникающее в результате применения иммунотерапевтических препаратов [6]. Патогенез, то есть механизм развития демиелинизирующих процессов, связанных с использованием ИКТ, до конца не изучен, что создает определённые сложности в диагностике и лечении данного состояния [4]. Как и в других системах организма, в центральной и периферической нервной системе специфические моноклональные антитела, блокирующие ингибирующее действие молекул контрольных точек, вызывают постоянную активацию как гуморальной, так и клеточной адаптивной иммунной системы. С одной стороны, это усиливает противоопухолевый иммунный ответ, с другой – приводит к аутоиммунным реакциям [7].

Согласно исследованию А. Picca и соавт. (2021), симптомы миелита обычно появляются после 7 циклов ИКТ и включают умеренный или тяжёлый парапарез (100%), дисфункцию сфинктера (86%), нарушение тактильной и/или термической чувствительности (71%) и проприоцептивную атаксию (43%) [5][6]. Помимо признаков и симптомов острого поперечного миелита, в некоторых случаях наблюдаются признаки сопутствующего поражения головного мозга, черепных нервов, спинномозговых корешков и/или периферических нервов [6].

Для диагностики миелита в первую очередь используют МРТ головного и спинного мозга, которая позволяет оценить состояние нервной ткани и выявить наличие очагов демиелинизации [4]. На МРТ исследованиях спинного мозга у пациентов с миелитом определяются:

• обширные продольные очаги повышенного МР-сиг­нала на Т2-ВИ (≥3 мм), распространяющиеся на три и более уровней (86%);
• отёк спинного мозга в виде зоны повышенного МР-сигнала на Т2-ВИ (рис. 1, 2);
• накопление контрастного препарата очагами (неоднородное очаговое контрастирование (рис. 1, 2).

Следует отметить, что у пациентов после лучевой терапии изменения на МРТ могут локализоваться в области облучения, но также выходить за её пределы. Не менее важно провести оценку состояния зрительных нервов, так как это может дать дополнительную информацию о состоянии пациента [4]. В некоторых случаях может потребоваться люмбальная пункция с исследованием спинномозговой жидкости и анализом на наличие аутоантител.

Дифференциальный диагноз проводится с опухолевыми поражениями спинного мозга, спинальным инсультом, демиелинизирующими заболеваниями и инфекционными поражениями.

Синдром Гийена-Барре

Синдром Гийена-Барре (СГБ) – редкая, потенциально фатальная аутоиммунная полирадикулонейропатия, характеризующаяся мышечной слабостью в конечностях и периферической парестезией [8]. Согласно комплексной оценке, проведённой Y. Li и соавт. (2021), симптомы СГБ обычно начинаются через 8,2 недели после начала терапии ИКТ. Патогенез СГБ схож с другими нейротоксическими реакциями и представляет собой аутоиммунный ответ, вызванный молекулярной мимикрией между микробными и нервными антигенами, что приводит к активации как клеточного, так и гуморального иммунитета [8][11].

Заболевание часто начинается с сенсорных симптомов, локализующихся в пояснице и бедрах. Могут поражаться конечности, лицевые, дыхательные и глазодвигательные нервы [12], при этом характерным является симметричное поражение. При быстром прогрессировании паралича диагноз синдрома Гийена-Барре необходимо поставить как можно скорее [13].

Классификация синдрома Гийена-Барре включает несколько основных форм в зависимости от характера поражений: острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ОВДП), острая моторная аксональная нейропатия (ОМАН), острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия (ОМСАН), а также синдром Миллера-Фишера (офтальмоплегия, мозжечковая атаксия и арефлексия) [14].

Диагностика данного осложнения крайне важна, так как по данным литературы, около 10% зарегистрированных случаев синдрома Гийена-Барре связаны именно с применением ингибиторов контрольных точек. Диагностика основывается на клинической картине и подтверждается дополнительными исследованиями. На МРТ спинного мозга у пациентов с СГБ определяются:

• утолщение корешков спинномозговых нервов, особенно в области конского хвоста и конуса (рис. 3);
• контрастирование корешков спинномозговых нервов, чаще передних (рис. 3).

Помимо МРТ очень полезную информацию может дать люмбальная пункция, так как в спинномозговой жидкости обычно повышен уровень белка и лейкоцитов. Также выполняются анализы на сывороточные антиганглиозидные антитела и электронейромиографическое исследование для выявления изменений, характерных для полинейропатии [12].

Дифференциальный диагноз проводится с инфекционными и другими токсическими полинейропатиями, а также аутоиммунными и системными заболеваниями (хроническая воспалительная полиневропатия, болезнь Шегрена, болезнь Чарга-Стросса и др.).

Лучевая диагностика периферических нейропатий

Неврит черепных нервов

Неврит черепных нервов представляет собой крайне редкое, но серьёзное побочное явление, которое может возникнуть в процессе терапии с использованием ИКТ [4]. Анализ опубликованных актуальных исследований подтверждает, что наиболее часто поражается лицевой нерв (рис. 4) − примерно в 38% случаев, на втором месте по частоте поражений находится зрительный нерв (рис. 5) − 35% случаев [15]. Преддверно-улитковый нерв поражается в 12% случаев, а отводящий нерв − в 10% [15]. Среднее время, которое проходит с начала лечения до появления побочного эффекта, составляет около 10 недель, хотя диапазон может варьироваться от 4 до 20 недель [4]. Патогенез неврита черепных нервов не отличается от такового при других иммуноопосредованных побочных эффектах. Клинические проявления неврита зависят от поражённого нерва. Комплексное обследование пациента включает в себя МРТ головного мозга, люмбальную пункцию и неврологическое исследование [16]. Такие меры помогут исключить другие возможные причины, к которым могут относиться, например, рост опухоли, инфекционные процессы в центральной нервной системе, диабетическая нейропатия или заболевания, вызванные нехваткой витамина B12 [4]. При проведении МРТ можно констатировать, что признаки аутоиммунного неврита не отличаются от паттернов неврита другой природы:

• очаговая или сегментарная гиперинтенсивность на Т2-ВИ (рис. 4, 5);
• увеличение размеров нерва;
• центральное или диффузное контрастирование.

Дифференциальный диагноз проводится с опухолевыми процессами, воспалительными, демиелинизирующими заболеваниями (оптиконейромиелит и др.) и системными заболеваниями.

Плексопатии

Периферическая нервная система особенно уязвима к иммуноопосредованным нервно-мышечным осложнениям, вызванным неправильно направленными реакциями Т-клеток [18]. Плексопатии, возникающие как осложнение терапии ИКТ, являются редким, но потенциально инвалидизирующим нежелательным явлением. Плексопатия – это поражение нервных сплетений, приводящее к неврологическим симптомам, таким как слабость, онемение, боль и нарушение функции поражённой конечности. При сравнении с другими иммуноопосредованными осложнениями (например, желудочно-кишечными расстройствами, такими, как колит) плексопатии и периферические полинейропатии встречаются относительно редко, их предполагаемая частота составляет 6,1–12% [19]. Для диагностики патологии применяется МРТ с контрастированием, позволяющая исключить другие причины плексопатий, электронейромиография, помогающая определить тип повреждения (демиелинизирующее, аксональное или смешанное), а также люмбальная пункция, которая может показать повышенный уровень белка при нормальном количестве клеток. На МРТ плечевого сплетения определяются:

• очаговая или сегментарная гиперинтенсивность на Т2-ВИ (рис. 6);
• утолщение сплетения;
• патологическое контрастирование сплетения.

Дифференциальный диагноз проводится с полиомиелитом, радикулитами различной этиологии, невритами периферических нервов, опухолевыми процессами, воспалительными заболеваниями.

Миозит

Миозит, развивающийся как осложнение терапии ИКТ, является достаточно серьёзным иммуноопосредованным осложнением. Миозит является потенциально инвалидизирующим и опасным для жизни осложнением, при этом оно известно как наиболее распространённое неврологическое irAE и составляет 32% всех зарегистрированных случаев в литературе [20, 21]. Наиболее распространёнными клиническими моделями являются конечностно-поясной (51%), глазной (43%), бульбарный (46%), шейно-лицевой (29%) [20]. Ассоциация скелетного миозита с миокардитом является достаточно частой находкой (24%) [20]. В некоторых тяжелых случаях может развиваться так называемый «синдром перекрёста», включающий миокардит, миозит и миастению Гравис. Этот синдром, хотя и встречается редко (0,1–0,3% пациентов), ассоциирован с высокой смертностью (40–60%). Клинически миозит проявляется миалгией и мышечной слабостью. Сообщается также о летальных исходах, в основном связанных с поражением сердца или дыхательной системы, таким образом, миозит является третьей по частоте причиной смерти среди неврологических irAE [20]. Диагностика миозита требует комплексного подхода. Важны клинические проявления, МРТ сердца и поражённых мышц, лабораторные исследования (мышечные ферменты – КФК, альдолаза, тропонин I). Электронейромиография может выявить миопатические изменения, а биопсия мышц подтверждает диагноз, демонстрируя мионекроз и инфильтрацию Т-лимфоцитами и макрофагами [20]. На МРТ конечностей у пациентов с миозитом определяются:

• гиперинтенсивный МР-сигнал от фасций и поражённых мышц на Т2-ВИ (рис. 7);
• утолщение мышц;
• патологическое контрастирование мышц и фасций.

Дифференциальный диагноз проводится с полимиозитом и дерматомиозитом.

Заключение

Учитывая перспективы более широкого использования терапии ИКТ в будущем, представленная информация может оказаться ценным инструментом для неврологов и врачей-онкологов в ранней диагностике и лечении иммуноопосредованных нежелательных явлений, связанных с поражением спинного мозга и периферической нервной системы. Хотя неврологические осложнения на фоне терапии ИКТ встречаются относительно редко, они представляют собой серьёзную проблему. Важность лучевой диагностики неврологических осложнений заключается в основном в предотвращении потенциально опасных методов лечения и своевременном принятии решения о необходимости прекращения терапии.

Вклад авторов

Разработка концепции и дизайна: А.Е. Хахилева, А.Е. Герасюта

Сбор, анализ и интерпретация данных: все авторы

Подготовка и редактирование статьи: А.Е. Герасюта

Исправление статьи: все авторы

Утверждение окончательной версии: все авторы

Author contribution statement

Concept and design: A.E. Khakhileva, A.E. Gerasyuta

Data collection, analysis, and interpretation: all authors

Manuscript preparation and editing: A.E. Gerasyuta

Manuscript revision: all authors

Final version approval: all authors