Лучевая диагностика абдоминальных осложнений лекарственной терапии онкологических пациентов

Введение

Бурное развитие лекарственной терапии существенно изменило направленность лечения онкологических заболеваний. В частности, внедрение иммунотерапии привело к значительному увеличению продолжительности жизни пациентов, включая те категории больных, у которых ранее диагностировали метастатические формы опухолей. Более того, в последние годы отмечается устойчивая тенденция к уменьшению числа хирургических вмешательств при определённых типах рака, вплоть до полного отказа от оперативного лечения. Параллельно расширяются возможности применения консервативных методов лечения, позволяющих отсрочить необходимость операции и сохранить высокое качество жизни пациента. Однако нежелательные побочные реакции, возникающие при проведении лекарственного лечения у онкологических больных, в некоторых случаях мешают достичь оптимального результата терапии. Понимание механизмов действия химиотерапевтических препаратов помогает врачам-рентгенологам своевременно выявить возможные осложнения, развивающиеся в ходе лечения. Традиционные препараты цитотоксической химиотерапии, такие как алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы митоза, стероиды и дифференцирующие средства, действуют не только на активно пролиферирующие раковые клетки, но и на нормальные клетки организма, включая клетки костного мозга и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [1][2]. Эти препараты могут вызывать серьёзные осложнения, особенно при назначении совместно с иммуносупрессивными средствами. Молекулярно-таргетные препараты оказывают избирательное воздействие на опухолевые клетки, вызывая их гибель путём индукции апоптоза, изменения внутриклеточных белков или блокировки процессов ангиогенеза. Их действие направлено на факторы роста, рецепторы тирозинкиназы, сигнальные внутриклеточные пути, вовлечённые в рост опухоли. Например, препарат иматиниб (ингибитор тирозинкиназ) вызывает кровотечения и застой жидкости. Лечение препаратами бевацизумаба, применяемого при лечении колоректального рака и ряда других злокачественных новообразований, может сопровождаться перфорацией полых органов, повышением артериального давления и тромбообразованием. Многокомпонентные ингибиторы тирозинкиназы угнетают процессы передачи сигналов и ангиогенез. Так, сунитиниб и сорафениб используются для лечения почечно-клеточного рака, а сорафениб дополнительно применяется при нерезектабельном гепатоцеллюлярном раке. Побочными эффектами указанных препаратов являются панкреатит и энтерит [1].

Иммунотерапевтические осложнения отличаются от побочных реакций, возникающих вследствие приема цитостатических препаратов или препаратов таргетной терапии. Они могут поражать разные органы и ткани организма, включая кожные покровы и слизистую оболочку, пищеварительный тракт, лёгочную ткань, печень, эндокринные железы (щитовидную железу, гипофиз, надпочечники), мочевыделительную систему, зрительные органы, головной мозг, кроветворение, мышечную и костную ткань. По литературным источникам, частота развития иммунологически обусловленных неблагоприятных явлений (irAE) варьирует от 26 % при приеме препаратов группы анти-PD-1 до 13,7 % при использовании ингибиторов PD-L1 [3]. Ингибиторы контрольных точек иммунитета, такие как антагонисты CTLA4, способны резко усиливать активность иммунной системы, провоцируя воспалительные явления. Механизм их воздействия заключается в активации Т-лимфоцитов не только в очагах опухоли, но и в здоровом организме. Данные препараты способствуют повышению концентрации имеющихся антител и стимуляции выработки провоспалительных цитокинов, таких как IL-17. Помимо этого, они запускают каскад реакций комплементарного белка, усиливающего воспаление и повреждение тканей [1]. Методы визуализации играют ключевую роль в мониторинге динамики заболевания и эффективности противоопухолевой терапии. Диагностическое изображение позволяет оценить успешность проводимого лечения и своевременно выявить потенциальные осложнения. Основной метод исследования при диагностике, определении стадии процесса и последующем контроле течения болезни – компьютерная томография (КТ). Именно благодаря ей удается зафиксировать большинство осложнений, вызванных применением лекарственных препаратов. Тем не менее, существует ряд современных методик визуализации, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ), которые дополняют традиционную КТ и обладают большей чувствительностью и специфичностью в выявлении рецидива опухоли и последствий медикаментозного лечения [4]. Врачи-рентгенологи, обладающие глубокими познаниями о разных видах химиотерапии и особенностях потенциальных осложнений, вносят значительный вклад в определение дальнейшей стратегии лечебного процесса [1]. Наиболее распространёнными нарушениями, встречающимися среди осложнений лекарственной терапии онкопатологии, являются разнообразные поражения гепатобилиарной системы, включающие острое течение гепатита. Такие нарушения могут развиваться незаметно либо проявляться клинической картиной острого повреждения печени. Поэтому систематический контроль функционального состояния печени становится важным компонентом комплексного подхода к ведению пациентов с онкологическими заболеваниями, позволяя предотвратить прогрессирование осложнений.

Стеатоз

Стеатоз печени, также известный как жировая дистрофия печени, представляет собой патологическое состояние, характеризующееся накоплением триглицеридов в цитоплазме гепатоцитов, приводящим к макровезикулярному отложению жира в печёночной паренхиме. Стеатогепатит, будучи более тяжёлой формой жирового поражения печени, помимо накопления жира сопровождается признаками некроза и воспаления, ведущими к гибели и разрушению гепатоцитов. Обычно данное заболевание протекает бессимптомно, хотя иногда оно может сопровождаться увеличением уровней сывороточных трансаминаз, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ). Химиотерапевтически-индуцированный стеатогепатит может проявляться как диффузным, так и очаговым поражением печени.

Ряд химиотерапевтических препаратов, включая иринотекан, 5-фторурацил, оксалиплатин и метотрексат, способны вызывать развитие жировой дистрофии печени. Начало формирования стеатоза обычно наступает спустя две недели – два месяца после начала курса химиотерапии.

При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) отмечаются увеличение эхогенности паренхимы печени и снижение акустического пропускания сигналов. Компьютерная томография помогает выявить стеатоз благодаря снижению плотности тканей печени в нативной фазе (примерно на 5–10 единиц Хаунсфилда меньше, чем плотность селезёнки); введение контрастного вещества целесообразно для подтверждения очаговой формы стеатоза. Магнитно-резонансная томография эффективно диагностирует жировую дистрофию печени путём анализа потери сигнала в режиме противофазы относительно фатальных изображений, что особенно полезно для выявления очагового стеатоза [5].

Наличие стеатоза у пациентов с метастатическим поражением печени значительно увеличивает риск развития послеоперационных осложнений, что может повлечь изменение хирургической тактики. В случаях, когда жировая дистрофия печени вызвана химиотерапией, возможно потребуется временное прекращение терапии для восстановления печёночной ткани (рис. 1).

Псевдоцирроз

Псевдоцирроз представляет собой патологический процесс, характеризующийся изменениями контура печени, такими как образование диффузных или локально узловых участков, что чаще всего наблюдается у пациентов, прошедших химиотерапию по причине наличия метастазов в печени. Несмотря на сходство клинических проявлений с истинным циррозом, псевдоцирроз отличается отсутствием всех классических признаков цирротического процесса. Обычно псевдоцирроз развивается у пациентов, получающих терапию гемцитабином в рамках комбинированного лечения метастатического рака молочной железы (рис. 2). Согласно наблюдениям Кайума, у 75% женщин с подобным диагнозом отмечается появление изменений структуры печени [5]. Развитие симптомов, ассоциированных с псевдоциррозом, начинается спустя примерно 4–8 месяцев после завершения курса химиотерапии. Оно может иметь как распространённый характер, захватывающий всю паренхиму органа, так и локализованный, касающийся отдельных частей печени. Ультразвуковое исследование, КТ и МРТ показывают сегментарное уменьшение размеров паренхимы, втяжение капсул печени, наличие фиброза и значительное увеличение размеров хвостатой доли печени. Дополнительно наблюдаются симптомы, свидетельствующие о наличии портальной гипертензии, такие как скопление свободной жидкости в брюшной полости (асцит), дилатация вен портальной системы и спленомегалия.

Компьютерная томография является предпочтительным методом для первоначальной диагностики псевдоцирроза, однако МРТ обладает более высокой чувствительностью для выявления метастазов в печени и мониторинга динамики патологического процесса. В связи с этим, пациентам с подозрением на псевдоцирроз рекомендуется проведение МРТ-исследования.

Синдром синусоидальной обструкции

Синдром синусоидальной обструкции печени представляет собой патологическое состояние, характеризующееся повреждением эндотелиального слоя печёночных вен, сопровождающегося развитием фиброза в стенках венул и печёночных синусоидов, что ведёт к закупориванию мелких внутриорганных сосудов и нарушению микроциркуляции крови, способствуя возникновению печёночной недостаточности (рис. 3). Клиническая картина синдрома включает желтушность кожных покровов и слизистых оболочек, боли в области живота, увеличение размеров печени и селезёнки (гепатоспленомегалию), накопление свободной жидкости в брюшной полости (асцит). Признаки синдрома могут появиться уже спустя 1–3 недели после начала химиотерапии и чаще встречаются при приёме препаратов оксалиплатина, фторурацила, меркаптопурина или дакарбазина в рамках системного лечения онкологических заболеваний. Для постановки диагноза используют результаты различных методов инструментального обследования. Ультразвуковая диагностика выявляет наличие асцита, уплотнение стенки жёлчного пузыря, увеличение размера печени и селезёнки (гепатоспленомегалию), а также снижение скорости кровотока в воротной вене при проведении допплеровского сканирования. Компьютерная томография (КТ) подтверждает обнаруженные изменения, демонстрируя асцит, гепатоспленомегалию, перипортальное набухание тканей, варикозное расширение вен пищевода и раскрытие просвета пупочной вены. Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с использованием контрастного препарата показывает неравномерное повышение интенсивности сигнала в паренхиме печени, изменение конфигурации сосудистой сети и сужение просвета больших печёночных вен [7].

Необходимо дифференцировать синдром синусоидальной обструкции с асцитом злокачественного генеза, обусловленным распространением опухолевого процесса по брюшине или наличием метастазов для выбора адекватной тактики лечения.

Острый гепатит

Недавние клинические исследования демонстрируют, что у 5–10% пациентов, получающих монотерапию ингибиторами контрольных точек и у 25–30% пациентов, участвующих в комбинированной терапии ингибиторами контрольных точек (ICI), наблюдается развитие гепатита как вторичного иммунного осложнения [3]. Из них 1–2% случаев монотерапии и 15% случаев комбинированной терапии классифицируются как гепатит 3–4-й степени тяжести, что указывает на значительную клиническую значимость данного побочного эффекта [9].

Гепатит, индуцированный иммунотерапией, обычно манифестирует в течение 1–15 недель после инициации лечения. Бессимптомное повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и общего билирубина наблюдается у 5–10% пациентов при монотерапии и у 25–30% при комбинированном лечении, например, с использованием ипилимумаба и ниволумаба (рис. 4) [9]. В редких случаях могут возникать неспецифические симптомы, такие как лихорадка, повышенная утомляемость, желтуха и изменение цвета стула.

Инструментальная диагностика острого гепатита включает ультразвуковое исследование печени, при котором выявляются множественные эхогенные очаги на фоне относительно гипоэхогенной паренхимы, так называемый признак «звездного неба». При КТ и МРТ чаще всего обнаруживаются нормальные результаты, однако иногда выявляются признаки острой дисфункции печени, такие как гепатоспленомегалия, утолщение стенки жёлчного пузыря, перипортальный отёк и снижение контрастного усиления печени, повышение интенсивности МР-сигнала в перипортальной области на Т2-взвешенных изображениях, асцит [9]. Для верификации диагноза гепатита, индуцированного ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, необходимо исключить альтернативные этиологические факторы, включая медикаментозные воздействия, алкогольную интоксикацию, вирусные инфекции, метаболические дисфункции, аутоиммунные процессы, сосудистые патологии и опухолевые поражения.

Холангит

Выведение большинства химиотерапевтических препаратов осуществляется преимущественно через почки или с жёлчью, причем последний путь экскреции может приводить к патологическим изменениям в эпителии жёлчных протоков. К числу химиотерапевтических агентов, метаболизирующихся и выделяемых с жёлчью, относятся L-аспарагиназа, доксорубицин, эпирубицин и паклитаксел, сорафениб и сунитиниб. Экскреция данных препаратов может вызывать воспалительные, гиперпластические и фиброзные изменения в жёлчных путях, что проявляется как изменение сигнала на КТ и МРТ.

Холангит, обусловленный иммунотерапией, представляет собой редкое воспалительное заболевание жёлчных протоков, которое может затрагивать как крупные, так и мелкие жёлчные пути. Это патологическое состояние может приводить к механической желтухе и нарушению оттока жёлчи. Лабораторные маркеры, такие как γ-глутамилтрансфераза и щелочная фосфатаза, демонстрируют более выраженные отклонения по сравнению с уровнями трансаминаз [9].

При иммуноопосредованном холангите на УЗИ выявляются признаки, напоминающие инфекционный холецистит, характеризующиеся дилатацией жёлчного пузыря и утолщением его стенок. На МРТ выявляется локальная или диффузная необструктивная гипертрофия стенок внепечёночных жёлчных протоков, накопление ими контрастного препарата, часто с сегментарными расширениями и сужениями (рис. 5) [10].

Билиарный склероз

Билиарный склероз как результат химиотерапии развивается вследствие токсического воздействия на желчевыводящую систему или ишемических изменений, связанных с фиброзом перихолангиотического венозного сплетения. Оба механизма могут привести к стриктуре жёлчных протоков. При КТ выявляются изменения, аналогичные склерозирующему холангиту, с сегментарным сужением жёлчных протоков. Наиболее часто поражаются общий печёночный проток и его бифуркация, реже – общий жёлчный проток и внутрипечёночные жёлчные протоки.

Клинически значимыми признаками, указывающими на билиарный склероз, вызванный химиотерапией, являются: перидуктальный отек, утолщение стенки желчного протока менее 1,5 мм по короткой оси, а также стриктуры с просветом менее 3 мм в сочетании с возможным холангитом [5]. «Золотым стандартом» визуализации для выявления билиарного склероза является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография является неинвазивным методом и имеет те же преимущества в визуализации, что и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, но магнитно-резонансная холангиопанкреатография снижает риск осложнений благодаря своей неинвазивной природе.

Жёлчный стаз

Жёлчный стаз – это состояние, при котором нарушается вывод жёлчи из печени в двенадцатиперстную кишку, что ведет к формированию жёлчного сладжа и дилятации жёлчных протоков. Холестаз может сопровождаться такими симптомами, как пожелтение кожи и слизистых оболочек (желтуха), кожный зуд; однако медикаментозный холестаз, связанный с приемом тамоксифена и доксорубицина, может проходить совершенно бессимптомно, проявляясь лишь повышением уровня фермента щелочной фосфатазы.

Основным инструментом диагностики жёлчного стаза служит УЗИ, позволяющее выявить дилатацию общего жёлчного протока (более 7 мм). В качестве вспомогательных методов используются КТ, эндоскопическая холангиография и МРТ, позволяющие подтвердить расширение жёлчных протоков и обнаружить присутствие сладжа (рис. 6) [7].

Кроме того, МРТ является методом выбора для неинвазивной визуализации билиарного тракта и полезна для диагностики заболеваний желчевыводящих путей.

Тромбоз ветви воротной вены

Тромбоз воротной вены может развиться вследствие химиотерапии и связан с терапией FOLFIRI и бевацизумабом. Ингибиторы ангиогенеза, такие как бевацизумаб, рамуцирумаб и афлиберцепт, в настоящее время часто используются для лечения различных видов рака. Механизм действия этих препаратов заключается в блокировании фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или рецептора VEGF, что прерывает процесс ангиогенеза и блокирует рост опухолевых клеток. Однако при использовании ингибиторов ангиогенеза у пациентов с раком на поздних стадиях часто регистрируется венозная тромбоэмболия. Одной из основных причин образования тромбов является дисфункция эндотелия. Ингибиторы фактора роста эндотелия могут способствовать дисбалансу между расширением и сужением сосудов, что приводит к нарушению гемостаза и сосудистому тромбозу [11]. Пациенты с тромбозом воротной вены обычно не имеют выраженных симптомов. При КТ и МРТ тромб визуализируется как дефект контрастирования в ветви воротной вены с ассоциированной клиновидной областью повышенного усиления в артериальной фазе, которая становится изоинтенсивной относительно печени в портальной венозной и отсроченной фазах, в результате сосудистой окклюзии (рис. 7) [11]. Тромбоз воротной вены отличается от метастатического заболевания, учитывая его резкую границу и клиновидную форму. Лечение состоит в антикоагуляционной терапии и прекращения химиотерапии.

Панкреатит

К числу побочных эффектов химиотерапии, затрагивающих экзокринную функцию поджелудочной железы, относятся острый панкреатит и атрофия паренхимы. Диффузное увеличение поджелудочной железы в сочетании с перипанкреатическим воспалительным процессом является патогномоничным рентгенологическим признаком острого лекарственного панкреатита при наличии соответствующей клинической симптоматики. Важно отметить, что методы визуализации не позволяют дифференцировать лекарственно-индуцированный острый панкреатит от панкреатитов иной этиологии.

К химиотерапевтическим препаратам, вызывающим заболевание, относятся аспарагиназа, ифосфамид, паклитаксел, цисплатин, винорелбин, цитарабин итретиноин (рис. 8) [13]. Панкреатит, связанный с аспарагиназой, имеет распространённость примерно 2–16% [5]. О панкреатите, вызванном иммунотерапией, известно немного, и он часто связан с другими нежелательными явлениями, с такими как энтероколит (33%) и гепатит (21%) [9]. R. Nakano и соавт. (2022) сообщили, что из 147 пациентов с меланомой, получавших ипилимумаб, у 46 (31%) развились нежелательные реакции, связанные с ингибиторами иммунных контрольных точек, а частота развития панкреатита, ассоциированного с такими реакциями, составила менее 1% [12].

Заболевание может протекать латентно и ограничиваться изолированным повышением уровней панкреатических ферментов, амилазы и липазы в сыворотке крови. Дифференциальная диагностика панкреатита предполагает исключение ряда заболеваний, включая метастатическое поражение поджелудочной железы, которое наблюдается у 13% пациентов, первоначально направленных для обследования по поводу идиопатического рецидивирующего панкреатита, а также панкреатиты, ассоциированные с другими этиологическими факторами, такими как алкогольная интоксикация, гипертриглицеридемия, желчные камни или сладж, а также другими лекарственными препаратами, отличными от химиотерапевтических агентов [9].

При компьютерной томографии, являющейся «золотым стандартом» в диагностике и оценке острого панкреатита, выявляются скопления жидкости, уплотнение перипанкреатической жировой ткани, участки пониженной плотности или диффузного отё­ка паренхимы поджелудочной железы. Области пониженного накопления контрастного препарата на КТ и МРТ являются индикаторами некроза поджелудочной железы. Следует отметить, что МРТ обладает более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с КТ, что делает её методом выбора для оценки некроза и выявления скоплений жидкости вокруг поджелудочной железы [1]. Ультразвуковое исследование, хотя и ограничено анатомическими особенностями и наличием кишечных газов, остается важным инструментом для обнаружения скоплений жидкости и признаков некроза.

Необходимо помнить, что КТ и МРТ могут не выявить каких-либо изменений при наличии клинической картины панкреатита [1].

Атрофия поджелудочной железы

Побочным эффектом лечения онкологических заболеваний, особенно рака, может стать атрофия поджелудочной железы (рис. 9). Научные исследования показывают, что длительное использование сорафениба связано с развитием атрофических изменений в этом органе. У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получающих сорафениб на протяжении долгого времени, объём поджелудочной железы в среднем уменьшается на 25%.

Атрофия поджелудочной железы может проявиться уже через 3 месяца после начала терапии сорафенибом. Однако в некоторых случаях она может не обнаруживаться до 2–3-х лет после завершения лечения. Для диагностики атрофических изменений наиболее эффективным методом является компьютерная томография, которая также помогает выявить сопутствующую жировую инфильтрацию поджелудочной железы.

Для оценки прогрессирования или регрессии атрофии поджелудочной железы можно использовать метод измерения её объёма [14]. Обычно этот процесс осуществляется путем суммирования площадей, где площадь ткани на каждом срезе КТ умножается на толщину среза. Получившиеся значения объёмов для всех срезов складываются для определения общего объёма железы. Кроме того, размер поджелудочной железы можно оценить, измеряя линейные параметры, такие как переднезадний размер её головки, тела и хвоста.

Заключение

Лечение онкологических заболеваний представляет собой многогранный процесс, включающий в себя различные терапевтические стратегии, среди которых особое место занимает химиотерапия. Несмотря на высокую эффективность в борьбе с неопластическими процессами, данный метод сопряжен с развитием серьёзных побочных эффектов, оказывающих негативное воздействие на здоровые ткани организма. В частности, печень, поджелудочная железа и жёлчные протоки являются наиболее уязвимыми органами, подверженными патологическим изменениям в результате противоопухолевой терапии. Визуализационные методы играют важную роль в мониторинге эффективности лечения и выявлении потенциальных осложнений.

Глубокое понимание изменений, выявляемых при проведении диагностических процедур, позволяет своевременно выявлять осложнения, связанные с противоопухолевой терапией, и оптимизировать лечебную стратегию. В результате повышается эффективность в терапии онкологических заболеваний и улучшается клинический исход.