СВЯЗЬ ПРОПРОТЕИН КОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН 9 ТИПА (PCSK9) С УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СТАТУСОМ КУРЕНИЯ

Цель. Оценить взаимосвязь уровня пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) с такими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальное давление (АД) и курение, в популяции молодых мужчин г. Новосибирска.

Материал и методы. Группа обследуемых лиц сформирована методом случайных чисел из популяционной выборки населения г. Новосибирска, проходившего одномоментное обследование в рамках скрининга «Мониторинг состояния здоровья и распространенности факторов риска терапевтических заболеваний, их прогнозирование и профилактика в Сибири». В исследование включены 492 мужчины, средний возраст составил 36,0 ± 5,86 лет. Методом иммуноферментного анализа был определён уровень белка PCSK9 («Human PCSK9 ELISA», BioVendor, Czech Republic).

Результаты. Средний уровень белка PCSK9 составил 325,9 ± 141,97 нг/мл, медиана (межквартильный размах) 300,19 (240,20; 361,80). Среднее систолическое АД составило 126,13 ± 13,40 мм рт. ст., среднее диастолическое АД – 82,91 ± 9,93 мм рт. ст. Не курили – 56% (277 человек), курили – 44% (214 человек). При изучении уровня PCSK9 в паре независимых выборок, отличающихся по привычке курения, было доказано, что показатель выше в выборке лиц, которые курят (339,49 ± 139,86; 311,82 (251,04;369,78)), чем в выборке некурящих (315,17 ± 143,16; 286,16 (229,91;351,71)) (p = 0,011). Была показана слабая статистически значимая корреляционная связь уровня PCSK9 с курением (rs = 0,115, p = 0,01), которая косвенно подтвердилась по данным множественного регрессионного анализа. По данным многофакторного линейного регрессионного анализа с использованием прямого пошагового метода было показано, что факт наличия артериальной гипертензии (АГ) является независимым значимым предиктором более высокого уровня белка PCSK9 (B = 32,593; SE = 14,624; p = 0,026). При использовании обратного пошагового метода в той же модели было показано, что независимым предиктором более высокого уровня PCSK9 также является факт наличия АГ (B = 30,457; SE = 14,649; p = 0,038).

Заключение. Наличие АГ свидетельствует о повышенном уровне PCSK9. Полученные данные поддерживают роль PCSK9 в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и перспективу ее использования в качестве биологического маркера. Данное исследование является первым подобным исследованием в России.

1. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derré A, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.

2. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley Jr TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-72.

3. Park SW, Moon Y-A, Horton JD. Posttranscriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9a in mouse liver. J Biol Chem. 2004;279(48): 50630-8.

4. Sabatine MS, Giugliano RP, KeechAC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-22.

5. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators (2018) Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097-2107.

6. Mbikay M, Sirois F, Mayne J et al. PCSK9deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS Lett. 2010;584(4):701-6.

7. Lakoski SG, Lagace TA, Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2537-43.

8. Hachem А, Hariri E, Saoud P, Lteif C, Lteif L, Welty F. The Role of Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 (PCSK9) in Cardiovascular Homeostasis: A Non-Systematic Literature Review. Current Cardiology Reviews. 2017;13:274-282.

9. Leander K., Mälarstig A., Van’t Hooft F.M. et al. Circulating Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Predicts Future Risk of Cardiovascular Events Independently of Established Risk Factors. Circulation. 2016;133(13):1230-9.

10. Sharotri V, Collier DM, Olson DR, Zhou R, Snyder PM. Regulation of epithelial sodium channel trafficking by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). J Biol Chem. 2012; 287(23):19266-74.

11. Bhalla V, Hallows KR. Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):1845-54.

12. Kleyman TR, Carattino MD, Hughey RP. ENaC at the cutting edge: regulation of epithelial sodium channels by proteases. J Biol Chem. 2009;284(31):20447-51.

13. Hachem A, Hariri E, Saoud P, Lteif C, Lteif L, Welty F. The Role of Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 (PCSK9) in Cardiovascular Homeostasis: A Non-Systematic Literature Review. Curr Cardiol Rev. 2017;13(4):274-282.

14. Cariou B, Le May C, Costet P. Clinical aspects of PCSK9. Atherosclerosis. 2011;216:258–265.

15. Cui Q, Ju X, Yang T, Zhang M, Tang W, Chen Q, Hu Y, Haas JV, Troutt JS, Pickard RT, Darling R, Konrad RJ, Zhou H, Cao G. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population. Atherosclerosis. 2010;213(2):632-636.

16. Chernogubova E, Strawbridge R, Mahdessian H, Mälarstig A, Krapivner S, Gigante B, Hellénius ML, de Faire U, Franco-Cereceda A, Syvänen AC, Troutt JS, Konrad RJ, Eriksson P, Hamsten A, van‘t Hooft FM. Common and low-frequency genetic variants in the PCSK9 locus influence circulating PCSK9 levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012:32(6):15261534.

17. Ridker PM, Rifai N, Bradwin G et al. Plasma proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels and the risk of first cardiovascular events. Eur Heart J. 2016;37(6):554-60.

18. Рагино Ю.И., Астракова К.С., Шахтшнейдер Е.В., Стахнёва Е.М., Гафаров В.В., Богатырев С.Н., Воевода М.И. Уровень пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (PCSK9) в крови у мужчин разных популяционных подгрупп и его связь с неблагоприятным отдаленным прогнозом. Кардиология. 2017;57(4):72-76

19. Tran NT, Aslibekyan S, Tiwari HK, Zhi D, Sung YJ, Hunt SC, Rao DC, Broeckel U, Judd SE, Muntner P, Kent ST, Arnett DK, Irvin MR. PCSK9 variation and association with blood pressure in African Americans: preliminary findings from the HyperGEN and REGARDS studies. Front Genet. 2015;6:136.